Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han desarrollado un nanocuerpo capaz de atravesar el exterior resistente de las células cerebrales y desenredar las proteínas deformes que conducen a la enfermedad de Parkinson, la demencia de Lewy y otros trastornos neurocognitivos causados por la proteína dañina.
La investigación, publicada en Nature Communications, ha tenido como objetivo encontrar un nuevo tipo de tratamiento que pudiera dirigirse específicamente a las proteínas deformadas, llamadas alfa-sinucleína, que tienden a agruparse y entorpecer el funcionamiento interno de las células cerebrales. La evidencia emergente ha demostrado que los grupos de alfa-sinucleína pueden propagarse desde el intestino o la nariz hasta el cerebro, lo que impulsa la progresión de la enfermedad.
En teoría, los anticuerpos tienen el potencial de concentrarse en las proteínas de alfa-sinucleína agrupadas, pero los compuestos que combaten los patógenos tienen dificultades para atravesar la cubierta exterior de las células cerebrales. Para atravesar los duros revestimientos de las células cerebrales, los investigadores decidieron utilizar nanocuerpos, la versión más pequeña de los anticuerpos.
Tradicionalmente, los nanocuerpos generados fuera de la célula pueden no realizar la misma función dentro de ella. Por ello, los investigadores tuvieron que reforzar los nanocuerpos para ayudarlos a mantenerse estables dentro de una célula cerebral. Para hacer esto, modificaron genéticamente los nanocuerpos para eliminar los enlaces químicos que normalmente se degradan dentro de una célula. Las pruebas mostraron que sin los enlaces, el nanocuerpo se mantuvo estable y aún podía unirse a la alfa-sinucleína deforme.
El equipo creó siete tipos similares de nanocuerpos, conocidos como PFFNB, que podrían unirse a grupos de alfa-sinucleína. De los nanocuerpos que crearon, uno, PFFNB2, hizo el mejor trabajo al adherirse a grupos de alfa-sinucleína y no a moléculas individuales o monómeros de alfa-sinucleína. Las versiones monoméricas de alfa-sinucleína no son dañinas y pueden tener funciones importantes en las células cerebrales.
Los investigadores también necesitaban determinar si el nanocuerpo PFFNB2 podía permanecer estable y funcionar dentro de las células cerebrales. El equipo descubrió que en las células y el tejido cerebrales de ratones vivos, PFFNB2 era estable y mostraba una fuerte afinidad por los grupos de alfa-sinucleína en lugar de los monómeros de alfa-sinucleína individuales.
Pruebas adicionales en ratones mostraron que el nanocuerpo PFFNB2 no puede evitar que la alfa-sinucleína se acumule en grupos, pero puede alterar y desestabilizar la estructura de los grupos existentes.
"Sorprendentemente, indujimos la expresión de PFFNB2 en la corteza y evitó que los grupos de alfa-sinucleína se propagaran a la corteza del cerebro del ratón, la región responsable de la cognición, el movimiento, la personalidad y otros procesos de orden superior", explica Ramhari Kumbhar, el cocautor del trabajo.
“El éxito de PFFNB2 en la unión de grupos dañinos de alfa-sinucleína en entornos cada vez más complejos indica que el nanocuerpo podría ser clave para ayudar a los científicos a estudiar estas enfermedades y, finalmente, desarrollar nuevos tratamientos”, añade Mao, profesor asociado de neurología.