El bacilo de la tuberculosis ha convertido a esta enfermedad infecciosa en la segunda más mortal del mundo, detrás de la que produce el nuevo coronavirus, fundamentalmente por las resistencias que presenta a los antibióticos. La esperanzadora noticia surge de la Universidad de Boston, donde han dado con la clave para combatir la enfermedad con mayor eficacia que hasta ahora, modificando el sistema inmunológico de las personas infectadas.
En Science Advances aparece el estudio experimental en el que se describe la forma en que hay que modificar las células inmunitarias para combatir mejor la enfermedad.
Bajo la dirección del profesor Igor Kramnik, un equipo interdisciplinar y multidisciplinar de científicos ha identificado las firmas genéticas de los glóbulos blancos susceptibles y resistentes a la tuberculosis (macrófagos) para, posteriormente, comprobar la eficacia de distintos compuestos con el fin de transformar células vulnerables en otras más resistentes.
Como recuerda este investigador, “el control de la tuberculosis sigue siendo una prioridad de salud mundial, a pesar de una disminución significativa de su prevalencia en el último siglo”. Han surgido nuevos desafíos con la aparición de formas de Mycobacterium tuberculosis (M.tb) resistentes a los medicamentos y la constatación de que la vacuna BCG existente no es lo suficientemente eficaz para erradicar la enfermedad.
Por lo tanto, la aparición y propagación de formas resistentes a los medicamentos de M.tb representa una importante amenaza global de reemergencia de epidemias de tuberculosis, sin terapias efectivas a la vista.
En su opinión, existen dos lagunas importantes: por qué algunos individuos inmunocompetentes son más susceptibles a M.tb que la mayoría de la población y por qué los pulmones son un órgano particularmente vulnerable a este agente patógeno.
El pulmón es fundamental para la estrategia de virulencia de M.tb, porque el aerosol es la única vía epidemiológicamente significativa de transmisión del bacilo en poblaciones humanas. En este sentido, destaca que las intervenciones dirigidas al pulmón para mejorar los mecanismos de inmunidad local y prevenir el daño pulmonar pueden producir el mayor impacto epidemiológico al prevenir la transmisión del bacilo de la tuberculosis.
En su laboratorio de la Universidad de Boston, este equipo logró un nuevo modelo de ratón con tuberculosis pulmonar similar a la humana. El elemento clave de este modelo es el desarrollo de granulomas necróticos bien organizados, que se parecen mucho a la enfermedad humana, específicamente en los pulmones de ratones que de otro modo serían inmunocompetentes.
Utilizando análisis genético directo, identificaron el locus sst1 como el responsable de la necrotización de los granulomas pulmonares y el gen candidato Ipr1 mediante clonación posicional.
Así, han descubierto que la proteína Ipr1 se asocia a la cromatina inducible por interferón, implicada en el control de la activación y muerte de los macrófagos.
“Nuestros esfuerzos actuales -añade- se centran en comprender las vías bioquímicas mediadas por Ipr1 y su papel en la resistencia del huésped a las infecciones, el control de la inflamación pulmonar y el daño tisular. Además, hemos desarrollado una estrategia de detección para identificar compuestos que mejoren la función de Ipr1, que pueden convertirse en nuevos fármacos que aumenten la resistencia del huésped a M. tuberculosis e infecciones relacionadas”.
La estrategia que han seguido en este estudio es una terapia dirigida por el huésped, una forma de ayudar al cuerpo a controlar mejor la infección y reducir la inflamación relacionada con la enfermedad. “Es una forma de tratar al huésped, al paciente, en lugar de centrarse en el patógeno”, matiza el profesor Kramnik.
El proyecto combinó estudios en los Laboratorios Nacionales de Enfermedades Infecciosas Emergentes (NEIDL), de la Universidad de Boston, con una auditoría de big data de compuestos potenciales realizada por científicos irlandeses del University College Dublin.
En este campus habían desarrollado un algoritmo de aprendizaje automático, que podían usar para predecir si combinaciones particulares de medicamentos serían más eficaces.
Descubrieron que dos moléculas que se han mostrado prometedoras como tratamientos contra el cáncer, la rocaglamida A (RocA) y un inhibidor de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), juntas, ayudaron a obstaculizar las señales celulares relacionadas con la inflamación y el estrés, al mismo tiempo que impulsaron las vías que transportan señales de resistencia al estrés. «Serían buenos candidatos para ensayos clínicos, por lo que podrían cambiar el tratamiento médico de la tuberculosis», afirma el profesor Kramnik.
Es bien sabido que lo que causa la tuberculosis es la bacteria Mycobacterium tuberculosis, un diminuto germen en forma de bastón de menos de 0,5 micrómetros de diámetro. Se transmite al toser, estornudar o incluso simplemente a través de una conversación y puede causar síntomas como fiebre, pérdida de peso y dolor en el pecho. En 2021, más de 10 millones de personas en todo el mundo enfermaron de tuberculosis y la enfermedad normalmente concentra sus ataques en los pulmones.
Durante 100 años, una vacuna, el bacilo Calmette-Guérin (BCG), ha sido la primera línea de defensa contra la enfermedad, aunque algo destartalada. Se ha demostrado que este preparado tiene un impacto limitado. Los investigadores encontraron que tenía sólo un 37 por ciento de efectividad en niños menores de cinco años y no ofrecía protección para adolescentes y adultos.
Y los antibióticos, el recurso alternativo para quienes se infectan, pierden su poder. Según la Organización Mundial de la Salud, “la tuberculosis resistente a los medicamentos es uno de los principales contribuyentes a la resistencia a los antimicrobianos en todo el mundo y sigue siendo una amenaza para la salud pública”. La OMS sostiene que medio millón de personas mueren anualmente a causa de la tuberculosis resistente a los medicamentos.
El profesor Kramnik, que ha dedicado 30 años al estudio de la tuberculosis, reconoce que “aún estoy tratando de entenderla. Es una enfermedad muy diferente a otras. Pensar en la tuberculosis como una batalla entre un patógeno y un huésped no es realmente productivo. Lo que probablemente estamos tratando es una coexistencia evolutivamente refinada de un patógeno y un huésped que, eventualmente, conduce a una enfermedad incurable en su etapa terminal”, añade.
Con la financiación adecuada -concluye este investigador- se podrán llevar a cabo ensayos clínicos el próximo año.