Un equipo de neurocientíficos del Instituto de Biotecnología Molecular de Austria ha desvelado nuevas claves en el mal de Parkinson y los efectos en el cerebro de un consumo prolongado de cocaína, en un estudio experimental, al desarrollar un modelo organoide del sistema dopaminérgico.
En el trabajo que aparece en Nature Methods, se describe un innovador modelo organoide que replica esa red neuronal esencial. Colaboraron en él investigadores de la Academia de Ciencias de Austria.
En este estudio se dice, entre otras cosas, que la mayoría de las aproximadamente 500.000 neuronas dopaminérgicas se encuentran en el mesencéfalo ventral del cerebro humano.
La señalización de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo es neuromoduladora y controla la motivación, el refuerzo, el control motor, el movimiento voluntario, la excitación y la recompensa.
Además -añaden- se proyectan predominantemente hacia delante, hacia el cuerpo estriado (la vía nigroestriatal) y la corteza (la vía mesocorticolímbica). Y recuerdan que las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo (mDA) se dividen en dos poblaciones principales: neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo A9 en la sustancia negra para compacta (SNc), que forman la vía nigroestriatal, y neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo A10 en el área tegmental ventral (VTA), que forman la vía mesocorticolímbica.
La degeneración de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, especialmente la A9 -puntualizan-, da lugar a uno de los trastornos neurodegenerativos más comunes, la enfermedad de Parkinson.
Como describen gráficamente en este trabajo, la dosis de cafeína de la mañana y el olor de las galletas en el horno son momentos gratificantes que se deben a una dosis del neurotransmisor dopamina, liberado por las neuronas de una red neuronal en nuestro cerebro conocida como vía de recompensa dopaminérgica.
Además de mediar en el sentimiento de recompensa, las neuronas dopaminérgicas también desempeñan un papel crucial en el control motor, que se pierde en enfermedades como el Parkinson. A pesar de la importancia de la dopamina, aún no se comprenden las características clave del sistema y, como es bien sabido, todavía no hay una curación de la enfermedad de Parkinson.
En este innovador estudio experimental, el grupo de neurocientíficos desarrolló un modelo organoide del sistema dopaminérgico, que no sólo resume la morfología y las proyecciones nerviosas del sistema, sino también su funcionalidad.
El temblor y la pérdida del control motor son síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson y se deben a una pérdida de neuronas dopaminérgicas que libera el neurotransmisor dopamina.
Cuando mueren, se pierde el denominado control motor fino y los pacientes de Parkinson desarrollan temblores y movimientos incontrolables. Aunque la pérdida de neuronas dopaminérgicas es crucial en el desarrollo de este mal, los neurocientíficos todavía desconocen los mecanismos por los que esta situación aparece y, por tanto, cómo se puede prevenir.
Hasta ahora, los diferentes modelos animales para estudiar en profundidad los mecanismos moleculares de la enfermedad de Parkinson han proporcionado alguna información, pero como los murinos no desarrollan este mal de forma natural, los resultados de estos estudios en laboratorio no han sido satisfactorios.
Ahora, los neurocientíficos austriacos recuerdan que, además, el cerebro humano contiene muchas más neuronas dopaminérgicas, que también se conectan de manera diferente dentro del cerebro, enviando proyecciones al cuerpo estriado y a la corteza.
Como subraya Daniel Reumann, primer autor de este estudio, «intentamos desarrollar un modelo in vitro que recapitule estas características humanas en los llamados organoides cerebrales, que son estructuras tridimensionales derivadas de células madre humanas. Pueden utilizarse para comprender tanto el desarrollo como la función del cerebro humano”.
El equipo desarrolló modelos organoides del mesencéfalo ventral, el cuerpo estriado y la corteza (las regiones unidas por neuronas en el sistema dopaminérgico) y, posteriormente, definió un método para fusionar estos organoides.
Como sucede en el cerebro humano, las neuronas dopaminérgicas del organoide del mesencéfalo envían proyecciones al cuerpo estriado y a los organoides de la corteza. En este sentido, Reumann destaca que, sorprendentemente, observaron un alto nivel de inervación dopaminérgica, “así como la formación de sinapsis entre las neuronas dopaminérgicas y las neuronas del cuerpo estriado y la corteza”.
Para evaluar si estas neuronas y sinapsis son funcionales, el equipo colaboró con el grupo de Cedric Bardy, en SAHMRI, y con expertos de la Universidad australiana Flinders, para investigar si las neuronas de este sistema comenzarían a formar redes neuronales funcionales.
Y, de hecho, cuando los investigadores estimularon el mesencéfalo que contiene neuronas dopaminérgicas, las neuronas del cuerpo estriado y la corteza respondieron a la estimulación. “Hemos modelado con éxito el circuito dopaminérgico in vitro, ya que las células no sólo se conectan correctamente, sino que también funcionan juntas”, matiza Reumann.
El modelo organoide del sistema dopaminérgico podría utilizarse para mejorar las terapias celulares para la enfermedad de Parkinson. En los primeros estudios clínicos, los neurocientìficos inyectaron precursores de neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado, para intentar compensar la inervación natural perdida.
Sin embargo, estos estudios han tenido un desenlace desigual. En colaboración con el laboratorio de Malin Parmar, en la Universidad sueca de Lund, demostraron que las células progenitoras dopaminérgicas inyectadas en el modelo organoide dopaminérgico maduran hasta convertirse en neuronas y extienden las proyecciones neuronales dentro del organoide.
“Nuestro sistema organoide -comenta Jürgen Knoblich, miembro del equipo- podría servir como plataforma para probar las condiciones de las terapias celulares, permitiéndonos observar cómo se comportan las células precursoras en un entorno humano tridimensional. Esto permite estudiar cómo se pueden diferenciar los progenitores de manera más eficiente y proporciona una plataforma que estudia cómo reclutar axones dopaminérgicos para regiones objetivo”.
Las neuronas dopaminérgicas también se activan cada vez que nos sentimos recompensados, formando así la base de la vía de recompensa en nuestro cerebro. En este punto, los neurocientíficos austríacos se preguntan: ¿Qué sucede cuando se altera la señalización dopaminérgica, como en el caso de la adicción?
Para investigar esta cuestión, utilizaron un conocido inhibidor de la recaptación de dopamina: la cocaína. Cuando los organoides estuvieron expuestos a la cocaína de forma crónica, durante 80 días, el circuito dopaminérgico cambió funcional, morfológica y transcripcionalmente.
Estos cambios persistieron, incluso cuando se suspendió la exposición a la cocaína 25 días antes del final del experimento, que simuló la condición de abstinencia.
Reumann puntualiza que “incluso casi un mes después de suspender la exposición a la cocaína, sus efectos en el circuito dopaminérgico seguían siendo visibles, lo que significa que ahora podemos investigar cuáles son los efectos a largo plazo de la sobreestimulación dopaminérgica en un sistema in vitro específico para humanos”.