El cerebro del nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans), un diminuto gusano que comparte éxitos con los científicos en laboratorios de todo el mundo, arroja luz ahora sobre determinadas zonas oscuras del cerebro humano. Este hito se debe a los elegantes trabajos de un equipo interdisciplinar de neurocientíficos de la Universidad estadounidense de Princeton.
Como explican en su estudio experimental que aparece en Nature, este equipo midió “sistemáticamente la propagación de señales en 23.433 pares de neuronas, a través de la cabeza del nematodo C. elegans, mediante activación optogenética directa e imágenes simultáneas de calcio de todo el cerebro”. El objetivo era comprender mejor la relación entre la estructura y la función de un sistema nervioso.
Añaden que midieron “el signo (excitador o inhibidor), la fuerza, las propiedades temporales y la dirección causal de la propagación de la señal entre estas neuronas para crear un atlas funcional. Encontramos que la propagación de señales difiere de las predicciones de los modelos que se basan en la anatomía”.
En las últimas décadas, distintos equipos de neurocientíficos han logrado avances en la comprensión del cerebro, fundamentalmente gracias a los trabajos iniciales del Nobel español Ramón y Cajal. Pero ahora conocen mejor su neurobiología celular y han aprendido mucho sobre las conexiones neuronales y los componentes que las forman.
Sin embargo, todavía hay muchos interrogantes para los que no han encontrado respuestas. Posiblemente, una de las preguntas más relevantes gira en torno a nuestra comprensión del cerebro como sistema. Todavía se desconoce cómo funciona como una red de componentes que interactúan, cómo conexionan todos los componentes neuronales y, especialmente, cómo se procesa la información entre esta compleja red de neuronas.
Esto es, precisamente, en lo que ha consistido el nuevo trabajo experimental con el nematodo C. elegans. Han conseguido arrojar luz sobre cómo fluye la información en su cerebro.
En su opinión, entender cómo funciona una red de neuronas es un ejemplo específico de una clase más amplia de cuestiones de la física biológica; esto es, cómo surgen los fenómenos colectivos a partir de redes de células y moléculas que interactúan. Esta área de investigación tiene implicaciones en numerosos temas relevantes para la física biológica, así como para las tecnologías contemporáneas de vanguardia, como la inteligencia artificial.
El primer paso para responder a la pregunta de cómo se procesa la información, a través de una red de neuronas que interactúan, requirió que el profesor Leifer y su equipo encontraran un organismo adecuado que pudiera manipularse fácilmente en el laboratorio.
Resultó ser C. elegans, un nematodo o lombriz intestinal no segmentado y no parásito, que se ha estudiado durante décadas y se considera un organismo genéticamente modelo.
Los organismos modelo se utilizan comúnmente en el laboratorio para ayudar a comprender los procesos biológicos porque se comprenden bien su anatomía, genética y comportamiento.
El gusano mide aproximadamente un milímetro de largo y se encuentra en muchos ambientes ricos en bacterias. Estos neurocientíficos reconocen que especialmente pertinente para su trabajo fue el hecho de que el organismo del C. elegans tiene un sistema nervioso de 302 neuronas en todo su cuerpo, de las que 188 están en su cerebro.
«Por el contrario, el cerebro humano tiene cientos de miles de millones de neuronas. Por tanto, estos gusanos son mucho más sencillos de estudiar. De hecho, son excelentes para la experimentación porque logran el equilibrio perfecto entre simplicidad y complejidad”, puntualiza este investigador.
En este punto, hay que recordar que C. elegans fue el primer organismo cuyo cableado cerebral se mapeó completamente. Esto significa -siempre según el profesor Leifer- que los científicos han compilado un diagrama o mapa completo de todas sus neuronas y sinapsis, los lugares donde las neuronas se conectan físicamente y se comunican con otras neuronas.
Este campo de actividad se denomina conectómica y uno de sus principales objetivos es descubrir conexiones nerviosas específicas responsables de comportamientos particulares.
Una ventaja adicional del uso de C. elegans en experimentos de laboratorio es que el gusano es transparente y, en ciertos casos, su tejido ha sido modificado genéticamente para ser sensible a la luz. Esta optogenética ha revolucionado muchos aspectos de la investigación experimental.
En lugar del sistema más convencional de usar un electrodo para administrar una corriente a una neurona y así estimular una respuesta, la optogenética implica el uso de proteínas sensibles a la luz de ciertos organismos e implantar esas células en otro organismo para que los investigadores puedan controlar el comportamiento de un organismo o respuestas mediante señales luminosas.
De manera similar, se pueden usar otras proteínas para iluminarse e informar cuando una neurona envía señales a otra. Esto significa dos cosas importantes: que un organismo responderá a la presencia de luz y que una neurona, una vez que reciba una señal de otra neurona, se iluminará. Esto ha permitido a los investigadores estudiar visualmente la interacción de las neuronas.
«Lo realmente poderoso de esta herramienta es que literalmente puedes encender las neuronas y verlas enviar señales en tiempo real. En esencia, podemos convertir el problema de medir y manipular la actividad neuronal en uno de recoger y entregar la luz correcta al lugar correcto en el momento correcto», añade el profesor Leifer.
Estas herramientas ópticas permitieron al equipo comenzar la ardua tarea de comprender cómo fluye la información a través del cerebro del gusano. El objetivo era comprender cómo las señales fluyen directamente a través de todo el cerebro, por lo que fue necesario medir cada neurona. Esto implicó aislar cada neurona, iluminarla con una luz para que se activara y luego observar cómo respondían las otras.
«Para este experimento, activamos o perturbamos cada neurona y observamos cómo respondía toda la red. De esta manera, pudimos mapear cómo fluían las señales. Este enfoque nunca antes se había realizado a escala de un cerebro completo”, añade este neurocientífico.
En total, realizaron unos 10.000 eventos de estímulo midiendo más de 23.000 pares de neuronas y sus respuestas. En esta tarea invirtieron siete años desde su concepción hasta su finalización.
La investigación realizada por Leifer y su equipo es, hasta ahora, la descripción más completa de cómo fluyen las señales a través del cerebro. Un hallazgo igualmente importante fue que varias de las observaciones empíricas que hicieron durante el experimento a menudo contradecían las predicciones del comportamiento del gusano basadas en modelos matemáticos derivados del mapa de su conectoma.
Los investigadores sugieren que existe una forma de señalización (parte de los “detalles moleculares que no se pueden ver”) que no progresa a lo largo de los cables neuronales. Las caracterizaron como señales inalámbricas. Aunque es bien conocida entre los neurocientíficos, en gran medida ha sido subestimada para estudiar la dinámica neuronal porque a menudo se pensaba que era un proceso que ocurría muy lentamente.
En la señalización inalámbrica, una neurona libera neuropéptidos en el espacio extracelular, o medio extracelular, entre las neuronas. Estas sustancias químicas se difunden y se unen a otras neuronas, incluso si no existe una conexión física entre ellas.
Por último, los investigadores creen que un impacto importante de su trabajo es que permite a otros neurocientíficos desarrollar mejores modelos con los que entender el cerebro como sistema.
Y es que, como hace hincapié el profesor Leifer en este estudio, “la plasticidad, la neuromodulación, el estado de la red neuronal, la dependencia de la experiencia y otros efectos a largo plazo podrían contribuir a la variabilidad en nuestras respuestas medidas o a las discrepancias entre las descripciones anatómicas y funcionales de la red de C. elegans. Una dirección futura será la búsqueda de conexiones latentes que podrían volverse funcionales sólo durante ciertos estados internos”.