En el Instituto Weizmann, en Rehovot (Israel), un equipo de neurocientíficos ha demostrado que dos moléculas pueden atravesar la barrera hematoencefálica y reducir los niveles de una proteína, que tiene la peculiaridad de causar la enfermedad de Huntington.
Un equipo de neurocientíficos, dirigidos por la profesora Rivka Dikstein, explica en el estudio experimental que aparece en EMBO Molecular Medicine cómo con esas moléculas, además de ralentizar el progreso de la enfermedad en murinos, también revirtieron algunos de sus síntomas.
Como recuerdan los autores de este trabajo, los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington (ligeros movimientos involuntarios, torpeza general y aumento de la ansiedad) aparecen con mayor frecuencia alrededor de los 40 años.
La enfermedad se desarrolla con el tiempo y conduce inevitablemente a la muerte. La causa una repetición excesiva, 36 veces o más, de un segmento de ácido desoxirribonucleico (ADN) en el gen de la Huntingtina.
Las personas diagnosticadas con esta enfermedad suelen tener una copia funcional del gen de la Huntingtina y una copia defectuosa, lo que se traduce en la creación de proteínas defectuosas que se pegan entre sí y forman un residuo tóxico en el cerebro.
Este residuo se acumula y daña el cerebro de varias maneras, causando inflamación, frustrando la expresión de genes que son vitales para la supervivencia de las células nerviosas y dañando las mitocondrias, centro de energía de las células.
Siempre según estos investigadores, los esfuerzos anteriores para tratar cada mecanismo por separado no resultaron suficientemente efectivos, mientras que los medicamentos destinados a abordar la raíz del problema (la propia proteínahuntingtina defectuosa) encontraron difícil distinguir la proteína defectuosa de la normal.
Es bien sabido por los especialistas que, en el cerebro humano, su sistema de vasos sanguíneos se rodea de una barrera celular densa que impide que la mayoría de las sustancias entren o salgan. Esta arquitectura reforzada protege el cerebro, pero también puede impedir que reciba ayuda cuando la necesita (por ejemplo, en el caso de una enfermedad neurodegenerativa).
Hace cinco años, la doctora Anat Bahat, acreditada bioquímica del Weizmann, protagonizó un avance al descubrir que varias moléculas de pequeño tamaño pueden inhibir funciones de la Spt5, una proteína grande con muchos segmentos funcionales que ayuda en la producción de moléculas de ARN mensajero y es especialmente importante en la producción de proteínas implicadas en la inflamación. Con el añadido de que no causa daños significativos a otras funciones de la proteína.
Posteriormente, los investigadores encontraron tres pequeñas moléculas que inhibían específicamente la expresión de la Huntingtina mutante, sin dañar la expresión de la Huntingtina normal y otras proteínas relacionadas con la inflamación.
Ahora, en este trabajo, la doctora Bahat dirigió un equipo de investigadores que examinaron un total de 17 moléculas con estructuras químicas similares a las que resultaron efectivas en el trabajo anterior, con la esperanza de identificar los inhibidores más efectivos de la expresión de la Huntingtina mutante.
Utilizando cultivos celulares de un modelo de ratón con enfermedad de Huntington, los investigadores identificaron las dos moléculas más eficaces. A continuación, las probaron en cultivos celulares de pacientes humanos con diversos grados de defecto génico y, en todos los casos, identificaron una caída significativa en la cantidad de proteína mutante.
Al mismo tiempo, no hubo disminución en la expresión de la proteína no mutante, lo que demuestra que las nuevas moléculas hacían su trabajo con gran precisión.
La siguiente etapa del estudio fue probar las dos moléculas seleccionadas en ratones genéticamente modificados que expresaban una versión completamente humana del gen mutante de la Huntingtina.
A los murinos, de una edad avanzada, se les trató cuando ya presentaban signos claros de la enfermedad, mediante una infusión administrada directamente en la parte dañada del cerebro durante cuatro semanas. El tratamiento redujo la expresión de la copia mutante del gen y aumentó la proporción de proteínas sanas relevantes en el área dañada del cerebro.
El tratamiento también consiguió aliviar algunos de los daños por la enfermedad. Aumentó la expresión de dos genes que normalmente se dañan cuanto más avanza la enfermedad: uno es un factor de crecimiento esencial para la supervivencia de las células nerviosas y el otro pertenece a las mitocondrias.
“Aunque el modelo de ratón anciano simuló la enfermedad en una etapa avanzada, el tratamiento logró retroceder el tiempo hasta cierto punto. En estudios de comportamiento, observamos niveles reducidos de ansiedad y una mejora del equilibrio y la coordinación en los ratones tratados”, matiza la doctora Bahat.
Sin embargo, administrar una infusión directamente en el área dañada del cerebro requiere un procedimiento quirúrgico complejo, a la vez arriesgado y doloroso para los pacientes.
Por lo tanto, los investigadores intentaron establecer si el fármaco sería eficaz si se administrara en forma de pastilla o mediante inyección subcutánea. Estos métodos alternativos también consiguieron reducir los niveles de Huntingtina mutante en el cerebro de los ratones y que las moléculas completaron el largo viaje desde la boca o la piel hasta el cerebro, sin sufrir ningún cambio significativo.
Sus características les permiten atravesar la barrera hematoencefálica y acceder directamente a la zona del enfermo, una vez que llegan a su destino.
Una de estas pequeñas moléculas demostró un efecto curativo en dosis especialmente bajas, una propiedad importante para un fármaco diseñado para uso humano. Su desventaja, sin embargo, fue que tuvo efecto en más de 1.000 genes más.
La segunda molécula requirió dosis más altas, pero demostró ser un arma relativamente específica: redujo la expresión del gen mutante sin causar efectos secundarios ni cambios generalizados en otros genes.
En la parte final del estudio, los investigadores examinaron los efectos del tratamiento administrado por vía oral durante dos meses, en la fase inicial, cuando apenas empezaban a aparecer los primeros signos de la enfermedad.
Todos los ratones enfermos mostraron niveles elevados de ansiedad antes del inicio del experimento, pero para los que recibieron el tratamiento, la ansiedad volvió a los niveles normales. Con el tiempo, la pérdida de equilibrio y la hiperactividad de los murinos enfermos del grupo de control empeoraron, mientras que los tratados sufrieron daños menos sustanciales en su equilibrio y no experimentaron hiperactividad.
Estos hallazgos, junto con otras pruebas, indicaron que los nuevos medicamentos retrasan el progreso de la enfermedad, incluso cuando se administran en una etapa temprana.