Un nuevo y decisivo paso para el síndrome de Angelman se ha registrado en la Universidad de Carolina del Norte (EE UU), por un equipo de neurocientíficos que apuesta por una molécula para lograr el primer tratamiento para este trastorno génico poco común, que se hereda de la madre.
El síndrome de Angelman (AS) es un trastorno grave del desarrollo neurológico, que afecta a un nacimiento de entre 10.000 a 20.000 en todo el mundo. Se caracteriza por ataxia, ausencia de habla, discapacidad intelectual y epilepsia. “A pesar de estos desafíos, las personas con AS -explican los autores de este trabajo- pueden vivir una vida plena”.
Los pormenores de esta apasionante investigación están en un estudio que aparece en Nature Communications. En este trabajo se explica cómo lo causan mutaciones o deleciones del alelo materno en el gen de la proteína ubiquitina ligasa E3A (UBE3A), “que exhibe impronta genómica de origen parental”.
Como subraya el profesor Ben Philpot, PhD , director del Centro de Neurociencia de la UNC, en su laboratorio han identificado una pequeña molécula que podría administrarse de forma segura, no invasiva y capaz de activar la copia latente del gen UBE3A heredado de origen paterno en todo el cerebro que conduciría a una función adecuada de las proteínas y las células, lo que equivale a una especie de terapia genética para personas con síndrome de Angelman.
“Este compuesto que hemos identificado -añade- ha demostrado tener una excelente absorción en los cerebros en desarrollo de modelos animales. Todavía tenemos mucho trabajo por hacer, antes de iniciar un ensayo clínico, pero esta pequeña molécula proporciona un excelente punto de partida para desarrollar un tratamiento seguro y eficaz para el síndrome de Angelman”.
A diferencia de otros trastornos monogénicos, como la fibrosis quística y la anemia falciforme, el síndrome de Angelman tiene un perfil génico único. Los investigadores han descubierto que los niños que padecen estas afecciones carecen de la copia heredada por vía materna del gen UBE3A, mientras que la copia heredada por vía paterna permanece latente en las neuronas, como ocurre en los individuos neurotípicos.
Por lo general, el gen UBE3A ayuda a regular los niveles de proteínas importantes; la falta de una copia funcional provoca graves trastornos en el desarrollo cerebral.
Por razones que no están del todo claras para los investigadores, la copia paterna del gen UBE3A normalmente está desactivada en las neuronas de todo el cerebro. Por lo tanto, cuando la copia materna del gen UBE3A sufre una mutación, se produce una pérdida de la proteína UBE3A en el cerebro.
El profesor Philpot y otros investigadores han planteado la teoría de que activar la copia paterna del gen UBE3A podría ayudar a tratar la enfermedad.
En el laboratorio de este neurocientífico examinaron más de 2.800 moléculas pequeñas de una biblioteca quimiogenética de Pfizer, para determinar si alguna podía activar de forma potente el citado gen paterno en murinos a los que se les indujo el síndrome de Angelman.
En este proceso modificaron génicamente las células neuronales de ratones con una proteína fluorescente que brilla cuando se activa el gen UBE3A paterno. Después de tratar las neuronas con más de 2.800 moléculas pequeñas durante 72 horas, los investigadores las compararon con las tratadas con topotecán, una molécula pequeña conocida que puede activar el gen UBE3A paterno pero que carecía de valor terapéutico en modelos animales con la enfermedad.
Así, comprobaron que el compuesto (S)-PHA533533, que se desarrolló previamente como agente antitumoral, hizo que las neuronas expresaran un brillo fluorescente que rivalizaba con el inducido por topotecan. Esto significa que su efecto fue lo suficientemente potente como para activar con éxito el UBE3A paterno.
Los investigadores pudieron confirmar los mismos resultados utilizando células madre pluripotentes inducidas derivadas de humanos con síndrome de Angelman, lo que indica que este compuesto tiene potencial clínico.
Además, observaron que también tiene una biodisponibilidad excelente en el cerebro en desarrollo, lo que significa que llega a su objetivo con facilidad y permanece allí.
A pesar de estos buenos resultados, el equipo destaca que es poco probable que sea el compuesto exacto que se utilizaría en la práctica clínica.