Un equipo multidisciplinar de científicos de la Universidad de Oxford (Gran Bretaña) ha logrado identificar un engranaje bioquímico clave para el desarrollo de la enfermedad de Huntington. Este descubrimiento facilita a los neurocientíficos su diagnóstico antes de que aparezca y la consecución de dianas terapéuticas.
El estudio experimental difundido por Nature Metabolism demuestra el cambio bioquímico responsable del desarrollo de la enfermedad de Huntington y cómo al bloquearlo se detiene la progresión de la enfermedad.
Como síntesis de su investigación, los autores recuerdan que identificar los eventos desencadenantes iniciales en los trastornos neurodegenerativos es fundamental para desarrollar terapias preventivas.
En la enfermedad de Huntington se cree que la hiperdopaminergia, probablemente desencadenada por la disfunción de las neuronas más afectadas, las neuronas de proyección espinosa de la vía indirecta (iSPN), induce hipercinesia, un síntoma de su etapa temprana. Sin embargo -subrayan-, “no está claro cómo surge este cambio y contribuye a la patogénesis de la enfermedad”.
Es una enfermedad hereditaria que provoca el desgaste de algunas células nerviosas del cerebro. Los afectados nacen con el gen defectuoso, pero los síntomas no aparecen hasta después de cumplir los 30 ó 40 años.
Este estudio explora cómo un cambio temprano descrito en el cerebro de pacientes con esta enfermedad génica a principios de la década de los ochenta podría conducir a su aparición.
Los investigadores identificaron que los problemas con neuronas específicas en el cerebro, las iSPN, que son las células inicialmente afectadas en esta enfermedad, “pueden desencadenar un desequilibrio en los niveles de dopamina al perder una señalización importante derivada de la activación del receptor de neurotrofina TrkB”.
Este desequilibrio está vinculado a los síntomas tempranos de la enfermedad, como movimientos anormales e involuntarios.
Los investigadores analizaron murinos que carecían de una función normal en estas neuronas iSPN debido a una alteración de la señalización de la neurotrofina TrkB y observaron que mostraban niveles elevados de dopamina en el cerebro, lo que provocaba hiperactividad.
Este cambio se produjo antes de que aparecieran síntomas perceptibles, lo que sugiere que estas alteraciones tempranas pueden contribuir significativamente a la progresión de la enfermedad de Hungtinton.
Los investigadores también descubrieron que la proteína GSTO2, una enzima que forma parte del metabolismo del glutatión, desempeña un papel importante en la regulación de los niveles de dopamina. Al reducir selectivamente la actividad de esta proteína en ratones, los investigadores pudieron prevenir la disfunción del metabolismo de la dopamina y de la energía, deteniendo la aparición de síntomas motores en los roedores.
Este equipo destaca que esta enzima muestra una desregulación similar en un modelo de rata a la que se indujo la enfermedad y en algunos cerebros raros de pacientes asintomáticos con ese gen defectuoso, lo que confirma su posible relevancia para el desarrollo del trastorno.
La profesora Liliana Minichiello, autora principal y especialista de Neurociencia Celular y Molecular en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Oxford, puntualiza que “el gran problema con la enfermedad de Huntington es que cuando se desarrollan los síntomas, gran parte del daño ya se ha producido y, por lo tanto, es fundamental que entendamos los cambios que ocurren antes de que se desarrolle el trastorno si queremos desarrollar terapias efectivas».
En este sentido, Minichiello hace hincapié en que esta investigación marca la primera vez que han podido identificar un cambio químico específico que es exclusivo del desarrollo de la enfermedad de Huntington, lo que abre la posibilidad de desarrollar nuevas pruebas para estudiar los cambios tempranos de la enfermedad antes de que se produzca un daño irreversible.
“Comprender estos cambios tempranos -añade- proporciona información crucial sobre cómo se desarrolla la enfermedad de Huntington y este conocimiento podría ayudar a desarrollar terapias preventivas para mantener el equilibrio de la dopamina y retrasar o detener la progresión de la enfermedad”.
Por su parte, el farmacólogo Yaseen Malik, miembro del equipo, opina que “a pesar de nuestro importante conocimiento de su fisiopatología, la enfermedad de Hungtinton sigue sin tener cura, lo que subraya la necesidad de ofrecer intervenciones diagnósticas y terapéuticas antes de la aparición de los síntomas, y este estudio es un paso en esa dirección”.