La colaboración entre la Academia (Universidad de Pennsylvania) y la empresa privada (Capstan Therapeutics Inc.), en Estados Unidos, ha dado como fruto un avance biomédico que lleva el nombre de inmunoterapia adoptiva. Se trata de un nuevo método para generar células CAR-T de forma segura y directamente en el organismo, mediante nanopartículas lipídicas dirigidas, que suministran ARNm directamente.
El órgano oficial de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias, Science, difunde este trabajo de un equipo multidisciplinar de investigadores, dirigidos por Theresa Hunter. Han logrado una reprogramación inmunitaria rápida y sostenida en modelos preclínicos. Destacan su potencial para el tratamiento del cáncer y las enfermedades autoinmunes.
La inmunoterapia adoptiva, que aprovecha las propias células inmunitarias del paciente para tratar enfermedades, tiene un inmenso potencial terapéutico. Entre sus formas más destacadas se encuentra la terapia con células CAR-T, en la que las células T se modifican genéticamente para reconocer y atacar las células tumorales.
Sin embargo, dado que las células CAR-T se generan fuera del organismo, estas terapias son complejas, costosas y dependen de una infraestructura biomédica especializada.
Para superar estos obstáculos, Theresa Hunter y su equipo desarrollaron una nueva estrategia para generar células CAR-T directamente en el organismo mediante nanopartículas lipídicas dirigidas (tLNP), que transportan la carga de ARNm deseada.
El uso de ARNm en este enfoque debería evitar el riesgo de alteración genética permanente ya que, a diferencia de los métodos basados en ADN, el ARNm no se integra en el genoma de las células T.
Sin embargo, un obstáculo importante para la administración de ARNm con nanopartículas lipídicas es su tendencia a ser absorbidas por el sistema reticuloendotelial hepático, que filtra las partículas extrañas del torrente sanguíneo.
Para abordar esto, Hunter y su equipo diseñaron un lípido ionizable especializado (L829) y lo utilizaron para crear LNP dirigidas a la proteína CD5, presente en los linfocitos T.
En resumen, para su inmunoterapia adoptiva, aplicaron una estrategia de ingeniería in vivo que utiliza nanopartículas lipídicas dirigidas (tLNP) para la administración de ARNm a subconjuntos específicos de células T.
Estas tLNP reprogramaron células T CD8+, tanto en muestras de donantes sanos como de pacientes con enfermedades autoinmunes, y la dosificación in vivo resultó en el control tumoral en murinos y la depleción de células B en monos cynomolgus. En estos animales, las células B reconstituidas tras la depleción sugieren un restablecimiento del sistema inmunitario.
Para estos investigadores, al eliminar los requisitos de la compleja fabricación ex vivo, esta plataforma de tLNP tiene el potencial de hacer que las terapias con células CAR-T sean más accesibles y aplicables en otras indicaciones clínicas.
La terapia de células T con CAR es una forma de utilizar las defensas naturales del cuerpo para combatir el cáncer. Se denomina CAR -T porque se agrega una proteína de laboratorio, llamada receptor de antígeno quimérico (CAR) a las células T del paciente, que son un tipo de glóbulo blanco que forman parte del sistema inmune.
La proteína CAR ayuda a las células T a atacar las células cancerosas para destruirlas y a entrenar al sistema inmune para atacar el cáncer.
Cabe recordar que La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) aprobó la primera terapia CAR-T en 2017. Los pacientes que la aceptan suelen haber recibido dos o más tratamientos previos sin éxito.
Al principio, estas terapias solo estaban disponibles en unos pocos centros oncológicos. En la actualidad, son más de 150 los que ofrecen terapia con células CAR-T en EE UU.
En febrero de este año, en el hospital Doce de Octubre de la Comunidad de Madrid, se aplicó CAR-T a un paciente español con mieloma múltiple. Está libre de enfermedad tan solo siete meses después de haber recibido esta terapia avanzada, tras ser autorizada fuera de un ensayo clínico. El paciente, de 57 años y policía municipal de profesión, no ha dejado de trabajar en todo este periodo, ya que desde el inicio comenzó a percibir una notable mejoría.
Se le diagnosticó mieloma múltiple hace cerca de nueve años. Se le había sometido a varios tratamientos, entre ellos un trasplante de progenitores hematopoyéticos, pero tuvo varias recaídas.
Debido a estos resultados, el centro sanitario ha conseguido la aprobación de este mismo tratamiento en ocho pacientes más con la misma patología. Actualmente se han infundido seis y están todos en respuesta y libres de enfermedad, aunque el seguimiento aún es corto.
Este hospital cuenta con capacitación demostrada para administrar este tratamiento. En enero de 2019 suministró la primera terapia CAR-T y ha tratado hasta el momento a más de 140 pacientes con tumores hematológicos, con excelentes resultados.
Además, se prevé que más de 80 pacientes con distintas enfermedades hematológicas la reciban este año en el hospital, debido principalmente a que su indicación ha aumentado y se ha ampliado el número de patologías en las que puede administrarse.
El doctor Joaquín Martínez López, jefe de servicio de Hematología del Doce de Octubre, dijo entonces que “la terapia CAR-T es una nueva oportunidad para los pacientes y constituye un importante avance. Estamos hablando de una alternativa para los que no tenían otras opciones terapéuticas y presentaban una corta esperanza de vida”.