El descubrimiento en EE UU de un gen que desempeña un papel primordial en el desarrollo de la diabetes tipo 2, al desvelar cómo las células beta pierden su identidad y arroja luz sobre cómo progresa esta enfermedad, tiene nombre y apellido español: Adolfo García-Ocaña.
Como se detalla en el estudio que aparece en Nature Communications, se ha identificado un nuevo objetivo terapéutico para la diabetes tipo 2, al tiempo que sus autores explican las causas por las que células productoras de insulina en el páncreas con frecuencia disminuyen en número con esta enfermedad.
Concretamente, estos investigadores dirigidos por Adolfo García-Ocaña, opinan que “la secuenciación de ácido ribonucleico (ARN) de células individuales y de núcleo único puede ayudar a identificar subtipos específicos de células α y β implicados en el desarrollo y la progresión de la diabetes tipo 2. También puede revelar conjuntos de genes específicos que podrían participar en el proceso de desdiferenciación de células β que ocurre en la diabetes tipo 2, lo que proporciona objetivos terapéuticos adicionales para el tratamiento de la diabetes”.
“Por el contrario -añaden a renglón seguido-, descifrar genes y vías específicos en subpoblaciones de células α, que pueden permitir su reprogramación en células productoras de insulina para terapias de reemplazo de células β, puede facilitar la identificación de nuevos objetivos para la terapia de la diabetes”.
Es bien sabido que los islotes pancreáticos son grupos de células que producen y liberan hormonas al torrente sanguíneo. Las células beta producen insulina, que reduce la glucemia, y las células alfa, glucagón, que la aumenta. Preservar este equilibrio hormonal es fundamental para regular los niveles normales de glucemia.
En la diabetes 2, algunas células beta funcionan mal, olvidan su función y pierden sus características únicas. Empiezan a comportarse más como las alfa, produciendo glucagón en lugar de insulina, lo que provoca una desregulación de los niveles de glucemia.
Para desentrañar por qué las células beta sufren una crisis de identidad, estos científicos utilizaron técnicas avanzadas de secuenciación de ARN para analizar células de islotes individuales de 26 personas: la mitad con diabetes 2 y la otra mitad sin ella. Los investigadores clasificaron las células en subgrupos precisos y mapearon cómo un tipo celular se transformaba en otro con el tiempo.
El equipo descubrió cinco tipos distintos de células de los islotes, cada uno con su propia trayectoria y firma génica.
El profesor Adolfo García-Ocaña, titular de la Cátedra Ruth B. y Robert K. Lanman de Regulación Génica y Descubrimiento de Fármacos de City of Hope y director del Departamento de Endocrinología Molecular y Celular explica que, “en personas sanas, las células de los islotes pueden madurar en diferentes direcciones: algunas se asemejan más a las células alfa, otras a las beta. Pero en la diabetes 2, la maduración es unidireccional: las beta empiezan a imitar a las alfa. Este cambio podría explicar por qué los niveles de insulina disminuyen y los de glucagón aumentan con la enfermedad”.
En los islotes sanos, algunas células siguen vías de ramificación que podrían llevar a la maduración como células alfa o beta, lo que sugiere flexibilidad en la identidad celular. Sin embargo, en los islotes diabéticos, esta fluidez se perdió; las células beta se transformaron únicamente en células alfa.
El equipo también identificó células AB que producen tanto insulina como glucagón. Este inusual descubrimiento sugiere que estas células pueden evolucionar a células alfa o beta.
De los 10 genes que mostraron actividad constante en las células que transformaban su identidad beta en alfa, el gen SMOC1 destacó como factor clave. Sin embargo, la proteína que produce no se mantuvo donde debía.
En este sentido, el doctor Geming Lu, del equipo, recuerda que “normalmente, SMOC1 se activa en las células alfa de personas sanas. Pero observamos que también empezó a aparecer en las beta de personas diabéticas. No debería haber estado allí”.
Siempre según estos científicos, la actividad del gen SMOC1 en el lugar equivocado tuvo consecuencias indeseables: disminuyó la producción de insulina, la actividad de los genes que determinan la identidad de las células beta se detuvo por completo y las células beta mostraron marcadores típicos de células inmaduras o alfa.
En conjunto, estos resultados implican que la expresión de SMOC1 en las células beta reduce la insulina circulante, lo que provoca niveles más altos de glucosa en sangre y ofrece a los científicos una mejor comprensión de la progresión de la diabetes 2.
Así las cosas, el profesor García-Ocaña puntualiza que “nuestros resultados indican que SMOC1 impulsa la disfunción de las células beta y su transición hacia un estado similar al de las células alfa. Esto ayuda a explicar por qué los niveles de insulina disminuyen y los de glucagón aumentan en personas con diabetes 2”.
Entonces ¿cuál es la función de este gen misterioso? Randy Kang, también del equipo, reconoce que el gen SMOC1 apenas se ha estudiado en la diabetes.
“La proteína que codifica -añade- se une a factores de crecimiento que estimulan el desarrollo de tejidos en todo el cuerpo. También se une al calcio, necesario para la liberación de insulina. Basándonos en estas propiedades, sospechamos que SMOC1 influye significativamente en la diferenciación y la función de las células beta”.
Los hallazgos de este equipo de City of Hope sugieren nuevos enfoques interesantes para el estudio, diagnóstico y tratamiento de la diabetes tipo 2:
En estudios futuros, los investigadores explorarán cómo se produce la expresión de SMOC1 en las células beta en la diabetes tipo 2, qué la regula, cómo pueden controlar su expresión y los agentes potenciales que bloquean la actividad de SMOC1.
A este investigador español se le considera como uno de los mayores expertos mundiales en células productoras de insulina. Actualmente ocupa el lugar 41 de entre 31.022 investigadores que publican estudios científicos sobre este tema.
Su formación como médico empezó en la Universidad Autónoma de Madrid y gracias a una serie de becas, entre ellas varias de la Fundación Jiménez Díaz, amplió sus estudios en Yale (EE UU), Bruselas (Bélgica) y París (Francia), entre otros países.
En su dilatada trayectoria profesional, el profesor Adolfo García-Ocaña ha ocupado puestos de gran responsabilidad, tanto en investigación como en docencia, en Nueva York y en Pittsburgh (EE UU).