Un equipo multidisciplinar de científicos españoles y suecos han descubierto un mecanismo molecular que ayuda a las células de leucemia mieloide aguda a evadir la acción del sistema inmunológico. Además, al generar un nuevo anticuerpo, los investigadores impidieron ese mecanismo y el sistema inmunológico recuperó la capacidad de identificar y combatir las células cancerosas.
En Nature Cancer aparece el estudio experimental en el que han participado activamente los españoles Pablo Peña Martínez, de Granada, y la asturiana Noelia Puente Moncada. Ambos trabajan en la Universidad sueca de Lund.
En este trabajo se describe un mecanismo de escape inmunitario previamente desconocido en el cáncer y se demuestra que puede ser dirigido con anticuerpos terapéuticos.
La inmunoterapia ha mejorado el tratamiento de muchos tipos de cáncer, pero el progreso ha sido limitado en el caso de la leucemia. La leucemia mieloide aguda (LMA) es particularmente intratable, con una tasa de supervivencia a cinco años de poco más del 30 %. Los tratamientos existentes suelen ser agresivos y pueden incluir tanto quimioterapia potente como trasplantes de células madre.
Estos científicos insisten en su trabajo que la inmunoterapia “ha mostrado un éxito limitado en la leucemia mieloide aguda, lo que indica una comprensión incompleta de los mecanismos inmunorreguladores subyacentes”.
Ahora han identificado un mecanismo de evasión inmunitaria presente en el 60 % de los casos de leucemia mieloide aguda, “en el que las células primitivas de LMA expresan de forma aberrante la proteína de superficie linfoide SLAMF6 (miembro 6 de la familia de moléculas de activación de linfocitos señalizadores). La inactivación de SLAMF6 en las células de LMA permite la activación de linfocitos T y la eliminación altamente eficiente de células leucémicas en sistemas de cocultivo”.
En este sentido subrayan que “demuestra que SLAMF6 protege a las células de LMA del reconocimiento y la eliminación por el sistema inmunitario de forma análoga al eje proteína-ligando de muerte celular programada”.
En conclusión, “demostramos que la expresión aberrante de SLAMF6 es un mecanismo de escape inmunológico común y dirigible, que podría allanar el camino para la inmunoterapia en la leucemia mieloide aguda”.
Thoas Fioretos, líder de este grupo de investigación y profesor de genética clínica en la Universidad de Lund, detalla que querían comprobar “si podíamos encontrar proteínas de superficie exclusivas de las células madre leucémicas que pudieran actuar como dianas interesantes para un tratamiento dirigido. Si dichas proteínas no estuvieran presentes en las células madre sanguíneas sanas, podría ser posible atacar el tumor sin dañar el sistema sanguíneo sano”.
Identificaron una proteína de superficie, previamente desconocida, que se expresa en las células madre leucémicas, pero no en las células madre sanguíneas sanas. El hallazgo fue posible gracias a un mapeo a gran escala de proteínas en células madre leucémicas en muestras de médula ósea de tres pacientes con LMA particularmente intratable.
Los resultados de este mapeo se compararon después con las células madre sanguíneas de individuos sanos. Fue entonces cuando los investigadores descubrieron que la proteína de superficie SLAMF6 solo se expresaba en las células enfermas. El hallazgo se validó posteriormente en otros 50 pacientes con leucemia mieloide aguda.
Este equipo estudió posteriormente la función de esa proteína en experimentos de corte génico CRISPR/Cas9. Se demostró que la proteína desempeña un papel fundamental en la evasión de la detección de las células cancerosas por parte de los linfocitos T del sistema inmunitario, lo que permite que las células cancerosas sigan creciendo sin interrupciones. También se demostró que el mecanismo se puede atacar.
En este sentido, Carl Sanden, miembro del equipo, explica que “al bloquear la proteína de superficie mediante un anticuerpo específico que desarrollamos en colaboración con la Plataforma de Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos SciLifeLab, los linfocitos T pudieron detectar y eliminar repentinamente las células cancerosas, tanto en tubos de ensayo como en ratones”.
Fue como volver a activar el sistema inmunitario. Cuando la proteína de superficie cumple su función, ayuda a la célula cancerosa a eludir el sistema inmunitario, pero al desactivarla con el anticuerpo desarrollado, las células T del sistema inmunitario podrían atacar y destruir las células cancerosas.
Niklas Landberg, líder del grupo de investigación y especialista en hematología del hospital universitario de Escania, enfatiza que “nuestro descubrimiento puede explicar en parte por qué, hasta ahora, las inmunoterapias solo han tenido efectos limitados en la LMA. Es un avance importante, pero se necesitarán más investigaciones y ensayos clínicos antes de que pueda ser relevante como tratamiento para un grupo de pacientes con gran necesidad de nuevas terapias”.
Los miembros de este equipo han creado Lead Biologics, que ahora impulsa el desarrollo del mencionado anticuerpo como futuro medicamento.