La colaboración interdisciplinar entre científicos españoles, franceses y suizos ha descubierto inesperadamente que las células del sistema de defensa cerebral intervienen en el proceso de maduración sexual relacionado con la fertilidad. El vínculo entre ellas es una proteína implicada en el desarrollo mamario.
Science difunde el estudio experimental que se ha llevado a cabo en modelos animales, pero también ha encontrado mutaciones génicas asociadas a un síndrome raro relacionado con la infertilidad en humanos.
Como se detalla, la investigación la ha dirigido la doctora Eva González Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), quien descubrió en 2010 el papel clave de RANK en el desarrollo del cáncer de mama. El primer autor es Alejandro Collado, investigador del mismo grupo.
En el estudio, sus autores recuerdan que el inicio de la pubertad comienza en el cerebro. Específicamente, en el hipotálamo, donde neuronas específicas liberan una hormona que activa la hipófisis, en la base del cráneo, que a su vez libera otras hormonas para iniciar la maduración de las gónadas (ovarios o testículos). Este mecanismo que conduce a un organismo fértil se conoce como el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal (HPG).
Ahora han descubierto en modelos animales que en este sistema de regulación hormonal también intervienen dos elementos hasta entonces insospechados: la microglía -células defensivas del sistema nervioso- y la proteína RANK, que contribuye a la remodelación ósea y es esencial en el funcionamiento de las glándulas mamarias.
Es bien sabido por los especialistas que el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal regula muchos procesos relacionados con la reproducción. Sus principales actores en el hipotálamo son las neuronas liberadoras de gonadotropina (GnRH).
Las gonadotropinas son dos hormonas que controlan el inicio de la pubertad, el desarrollo de las gónadas y la fertilidad. Se sabía que las neuronas GnRH son moduladas por otras neuronas, pero no que las células inmunitarias pudieran influir en su funcionamiento.
Esta es la función recién descubierta de la microglía, células del sistema nervioso central que eliminan posibles amenazas y moléculas inútiles. “Es importante encontrar células reguladoras de la fertilidad que no sean neuronas, sino células inmunitarias”, destaca González Suárez. El estudio muestra que la forma en que la microglía regula la función de las neuronas GnRH es mediante la expresión de la proteína RANK.
Cuando el grupo CNIO suprimió la expresión de RANK en modelos animales, la función reproductiva se alteró, tanto en machos como en hembras. En especímenes nacidos sin RANK, o cuando se eliminó en animales prepúberes, se observó una reducción de las hormonas sexuales y una pérdida de la funcionalidad gonadal conocida como hipogonadismo, y no se produjo la pubertad en estos animales. Cuando se eliminó RANK en especímenes sexualmente maduros, estos se volvieron infértiles en un mes.
Para investigar si RANK podría influir en la fertilidad humana, los investigadores analizaron genéticamente muestras de pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, un síndrome poco común asociado con el retraso o la ausencia de la pubertad y la infertilidad.
Se sabía que se debe a problemas en las neuronas GnRH o en las moléculas que producen. La investigación identificó mutaciones en el gen que codifica la proteína RANK en algunos pacientes.
Los autores de este trabajo creen que los resultados muestran que RANK podría ser un objetivo terapéutico para los trastornos endocrinos y síndromes que afectan la fertilidad, así como un gen candidato para el diagnóstico molecular del hipogonadismo hipogonadotrópico congénito.
Por último, Ana González-Suárez subraya que “el papel de la microglía en la regulación de la función de las neuronas reproductivas es nuevo, y esta regulación asociada a RANK puede ocurrir en otros ejes, para otras funciones, como el eje apetito-saciedad, el eje estrés, etc.”.