Seis años invirtió un equipo de neurocientíficos franceses y británicos el mapear el desarrollo vascular en el cerebro del ratón, desde el nacimiento hasta la edad adulta. Este avance de investigación básica es clave para comprender mejor cómo se desarrolla el mal de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson en humanos.
En el estudio experimental que difunde Cell, sus autores detallan cómo, para elaborar su atlas, utilizaron cerebros de ratón a los que se les había aplicado una técnica química denominada iDISCO+, para hacerlos transparentes.
A continuación, aplicaron la microscopía de lámina de luz -un método que escanea los tejidos con un fino haz láser-, para obtener imágenes de los vasos sanguíneos en cada rincón del cerebro, hasta el nivel de los capilares individuales.
En total, el equipo realizó más de medio centenar de reconstrucciones vasculares completas en nueve etapas de desarrollo diferentes, que abarcan desde el día 3 (tres días después del nacimiento) hasta el día 60 (el equivalente a un adulto joven).
Nicolas Renier, del Instituto del Cerebro de París y director del estudio, reconoce que “mapear todo el cerebro con alta resolución a lo largo de una serie temporal tan detallada fue un verdadero desafío tecnológico que nos mantuvo ocupados durante seis años. En ratones, la red vascular cerebral mide 40 metros al nacer y alcanza los 300 metros en la adolescencia”.
Es bien sabido por los neurocientíficos que, al nacer, el cerebro está lejos de estar completamente desarrollado. Las conexiones neuronales se forman a un ritmo vertiginoso durante las primeras semanas de vida y los vasos sanguíneos -que suministran oxígeno y nutrientes a las células nerviosas- siguen una trayectoria de desarrollo similar.
Sin embargo, hasta ahora, nadie había descrito cómo los vasos sanguíneos se organizan y adaptan a las necesidades neuronales en todo el cerebro.
“La arquitectura de las conexiones neuronales y la red vascular, una vez establecidas, se conservan en gran medida hasta la edad adulta. Muchas enfermedades neurológicas -ya sean trastornos del neurodesarrollo como el autismo, enfermedades cerebrovasculares o incluso ciertas formas de epilepsia- suelen estar asociadas a alteraciones sutiles en la estructura neurovascular. Para comprender cómo surgen estas enfermedades, es fundamental saber qué constituye un desarrollo normal. Esta referencia no existía”, explica Nicolas Renier.
Para subsanar esta deficiencia, un equipo internacional liderado por este investigador y Alexandre Dubrac, del Hospital Universitario Sainte-Justine, se propuso trazar el curso completo del desarrollo vascular en el cerebro del ratón, desde el nacimiento hasta la edad adulta.
Por su parte, Sophie Skriabine, del University College de Londres y miembro del equipo, explica que “el cerebro del ratón es muy inmaduro al nacer y se asemeja, en algunos aspectos, al cerebro fetal. Por lo tanto, las dos primeras semanas de desarrollo posnatal en ratones sirven como modelo para el último trimestre del desarrollo del cerebro humano”.
En este sentido, Elisa de Launoit, del Instituto Francis Crick, subraya que “las semanas siguientes permiten vislumbrar los mecanismos de la vascularización cerebral, desde los últimos momentos de la vida fetal hasta la adolescencia. En tan solo tres semanas, observamos el equivalente a unos 15 años de desarrollo humano”.
Las imágenes tridimensionales obtenidas se combinaron con datos de transcriptómica espacial; esto es, una técnica que mide la actividad de miles de genes directamente en los tejidos. El atlas resultante, denominado LAMBADA (Lightsheet-Aligned Mouse Brain Annotated Developmental Atlas), se puede consultar gratuitamente.
Permite a equipos de investigación de todo el mundo explorar el cerebro en desarrollo en 3D, junto con todos los datos moleculares y anatómicos asociados.
Los resultados del estudio cuestionan la visión tradicional del desarrollo vascular cerebral: en lugar de progresar de manera uniforme, se desarrolla en tres etapas claramente diferenciadas.
Fase 1: Expansión uniforme (desde el nacimiento hasta el día 7).
Durante la primera semana de vida, los vasos sanguíneos crecen de forma homogénea, en proporción al aumento del volumen cerebral y sus necesidades energéticas, como un andamiaje que se expande junto a un edificio en construcción. El VEGF-A, un factor clave del crecimiento vascular, desempeña un papel fundamental en esta etapa.
Fase 2: Especialización regional (D7 a D21).
A partir del séptimo día, los vasos sanguíneos comienzan a diferenciarse por región cerebral, lo que favorece la formación de sinapsis y el desarrollo de las funciones cerebrales. Este periodo coincide con las primeras experiencias sensoriales de la cría de ratón: abre los ojos, le crecen los bigotes y se vuelve sensible, y desarrolla el oído.
En este punto, Renier hace hincapié en que “en las primeras etapas del desarrollo cerebral, las neuronas se activan en ráfagas espontáneas que no transmiten información sobre el mundo exterior. Posteriormente, observamos patrones de activación estructurados vinculados a lo que el animal percibe en su entorno. Nuestros datos indican que esta transición de la actividad cerebral inmadura a la actividad impulsada por los sentidos coincide con el cambio de la fase 1 a la fase 2 a nivel vascular”.
Fase 3: Estabilización (desde el día 21 hasta la edad adulta).
La red se consolida: se eliminan las ramificaciones vasculares innecesarias, las arterias maduran y se configura la arquitectura final del cerebro adulto. Los astrocitos -células gliales que envuelven los vasos sanguíneos- parecen actuar como un freno para evitar el crecimiento excesivo de la red, contribuyendo así a la maduración de la barrera hematoencefálica.
Tras describir estas tres fases, los investigadores analizaron su entorno molecular. Al comparar los mapas de densidad vascular con los perfiles de expresión génica de cada región cerebral, identificaron las moléculas que regulan la interacción entre la actividad neuronal y el crecimiento vascular en cada etapa del desarrollo.
Si bien el factor clave de crecimiento vascular VEGF-A predomina en la primera fase, otros factores toman el relevo en la segunda. La apelina y el Wnt9a, dos moléculas asociadas a la actividad neuronal, parecen guiar la densificación vascular donde los circuitos más la necesitan. Por el contrario, la proteína Slit2 y el angiotensinógeno actúan como señales inhibitorias, previniendo la vascularización excesiva donde no es necesaria.
Este sistema integrado de freno y acelerador es la base de la diversidad de la organización vascular en el cerebro y da forma a la arquitectura de los vasos sanguíneos a medida que madura y responde a las experiencias del ratón joven.
Más allá de estas ideas fundamentales, LAMBADA ya se está consolidando como un recurso valioso para una amplia gama de equipos de investigación. Renier destaca que sus datos se utilizan por investigadores que estudian el transporte de hormonas en el complejo hipotalámico-hipofisario durante la pubertad, la recuperación vascular asociada al uso de audífonos en la sordera congénita y los efectos de la dieta durante el desarrollo.
A largo plazo, este equipo pretende abordar una cuestión clave: ¿Cómo pueden las alteraciones tempranas en el neurodesarrollo debilitar la red vascular del cerebro y crear condiciones que predispongan a los individuos a enfermedades neurodegenerativas años después?
“Ya está en marcha un proyecto de investigación sobre la relación entre la pérdida auditiva congénita y el riesgo de desarrollar demencia, en colaboración con el Instituto de la Audición de París. Las perspectivas de investigación son inmensas”, concluye Renier.