En un estudio experimental de un equipo de investigadores japoneses y chinos que difunde Engineering, explican cómo han diseñado y probado con éxito una novedosa terapia combinada para la artritis reumatoide que reduce significativamente la destrucción ósea al actuar sobre “la vía de metilación de m6A”.
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune progresiva que se caracteriza por inflamación crónica y destrucción ósea, principalmente causada por la sobreactivación de los osteoclastos, lo que en última instancia conduce a deformidades articulares y pérdida de función.
Afecta aproximadamente del 0,5 % al 1 % de la población mundial y los tratamientos actuales a menudo no revierten el daño articular existente y pueden presentarse efectos secundarios significativos.
Según estudios anteriores, más del 60 % de estos pacientes experimentan erosión ósea dentro de los dos años posteriores al inicio de la enfermedad, y el daño óseo erosivo es un determinante importante de los resultados funcionales a largo plazo.
Con el desarrollo continuo de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), se ha logrado un gran éxito en la prevención y el alivio de los síntomas. Sin embargo y según este equipo, estos fármacos a menudo no pueden revertir la destrucción articular existente, e incluso con potentes estrategias de tratamiento antiinflamatorio, como el bloqueo del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) o el receptor de interleucina-6 (IL-6R), solo se observan signos limitados de reparación de la erosión ósea.
Por el contrario, las terapias dirigidas directamente a los osteoclastos (OC) han recibido relativamente menos atención, a pesar del papel patológico de estas células en la resorción ósea impulsada por su generación excesiva y/o mayor actividad.
Este trabajo investiga el potencial de combinar TP, un potente compuesto antiinflamatorio con un estrecho margen terapéutico, y Med, un flavonoide con propiedades antiinflamatorias y antidestructivas óseas, para aumentar la eficacia y reducir la toxicidad.
Los investigadores utilizaron un modelo de rata con artritis inducida por colágeno para evaluar los efectos de TP, Med y su combinación en la progresión de la enfermedad y la erosión ósea. Los resultados mostraron que la terapia combinada alivió significativamente los síntomas de la artritis y retrasó la aparición de la enfermedad.
En concreto, el tratamiento combinado de TP y Med, a la mitad de las dosis de sus monoterapias, demostró una eficacia superior en la reducción de la erosión ósea y la inhibición de la osteoclastogénesis, en comparación con cualquiera de los fármacos por separado.
Las tomografías computarizadas (micro-CT) y los análisis histológicos revelaron que el tratamiento combinado redujo eficazmente la relación superficie-volumen óseo y aumentó el volumen óseo en las articulaciones del tobillo y la rodilla de estas ratas.
El estudio exploró más a fondo los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos sinérgicos de TP y Med. Los investigadores identificaron que estos fármacos “modulan la vía de metilación de m 6 A al dirigirse a la metiltransferasa similar a 3 (METTL3) y a la proteína 1 de la familia del dominio de homología YT521-B (YTHDF1), respectivamente. METTL3 es una metiltransferasa m 6 A que promueve la metilación de los ARNm relacionados con artritis inducida con colágeno, mientras que YTHDF1 es una proteína lectora de m 6 A que mejora su traducción y estabilidad. La combinación de TP y Med interrumpió eficazmente esta vía, lo que provocó una disminución de la expresión de genes clave relacionados con OC, como Nfatc1, c-Fos, Dc-stamp, Atp6v0d2 y Ctsk”.
Para validar estos hallazgos, los autores realizaron experimentos in vitro con células mononucleares primarias de médula ósea (BMM) de ratones. Los resultados confirmaron que TP y Med inhibieron la osteoclastogénesis y la resorción ósea inducidas por el ligando del activador del receptor del factor nuclear κB (RANKL) de forma dosis-dependiente.
Además, los ensayos de inmunoprecipitación de ARN (RIP) demostraron que METTL3 y YTHDF1 interactúan directamente con los ARNm relacionados con OC, lo que aporta evidencia adicional de su papel en la regulación de la osteoclastogénesis.
Estos científicos también examinaron los efectos de TP y Med en la respuesta inflamatoria en ratas CIA. Se observó que la terapia combinada modulaba los niveles de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, con reducciones significativas en los niveles de IL-1β e IL-6. Además, el tratamiento ayudó a reponer las células T reguladoras (Treg) en el bazo, las cuales desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis del tejido óseo.
Los autores de este estudio hacen hincapié en que proporciona evidencia contundente de que la combinación de TP y Med ofrece una estrategia terapéutica prometedora para la artritis reumatoide, al actuar sobre la vía de metilación de m6A.
Los hallazgos resaltan el potencial de METTL3 e YTHDF1 como nuevas dianas terapéuticas y subrayan la importancia de explorar terapias combinadas para mejorar la eficacia del tratamiento y reducir los efectos secundarios.
Las investigaciones futuras podrían centrarse en optimizar las pautas posológicas y en esclarecer los mecanismos de acción para aplicar estos hallazgos a la práctica clínica.