Un amplio esfuerzo internacional de investigación ha permitido construir uno de los mapas más detallados hasta la fecha de la arquitectura molecular y celular de las enfermedades cerebrales. Nueve estudios vinculados al consorcio PsychAD, liderado por investigadores de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai y respaldado por el National Institute on Aging (NIA), se publican de forma coordinada en distintas revistas del grupo Nature.
El trabajo reúne investigaciones aparecidas en Nature, Nature Communications, Nature Medicine, Nature Genetics y Scientific Data, y combina genómica de célula única, inteligencia artificial y análisis computacional para estudiar enfermedades como el alzhéimer, el párkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia vascular, la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
El objetivo es comprender qué ocurre en el cerebro a escala celular y molecular y, especialmente, determinar qué mecanismos biológicos comparten estas enfermedades y cuáles son específicos de cada una.
“Al describir la arquitectura genética y celular de múltiples trastornos cerebrales, hemos comenzado a construir una vía hacia nuevas dianas terapéuticas y la próxima generación de tratamientos”, señala Panos Roussos, profesor de Psiquiatría Traslacional de Mount Sinai y principal investigador del consorcio PsychAD.
Uno de los trabajos centrales, publicado en Nature, analiza más de 6,3 millones de núcleos celulares procedentes de 1.494 donantes humanos. Las muestras corresponden a personas con alzhéimer, párkinson, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, esquizofrenia y trastorno bipolar, además de individuos sin enfermedad neurológica o psiquiátrica como grupo de referencia.
Los investigadores estudiaron el córtex prefrontal dorsolateral, una región cerebral relacionada con funciones cognitivas superiores, y analizaron distintos tipos de células, entre ellas neuronas, células gliales, células inmunitarias y células vasculares.
El análisis identificó programas moleculares que aparecen en varias enfermedades, pero también firmas celulares específicas de cada trastorno. Según los investigadores, estos resultados ayudan a explicar por qué enfermedades aparentemente diferentes pueden compartir determinados procesos biológicos y, al mismo tiempo, presentar características propias.
Donghoon Lee, profesor de Psiquiatría y de Genética y Ciencias Genómicas de Mount Sinai y primer autor del estudio, destaca que el atlas puede servir como referencia para estudiar cómo los cambios celulares y moleculares contribuyen a las enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
Del riesgo genético a las células afectadas
Dos de los estudios se centran en otra cuestión fundamental: cómo las variantes genéticas heredadas asociadas a enfermedades cerebrales terminan afectando a células concretas del cerebro.
Un trabajo publicado también en Nature combina los datos de célula única del consorcio con información genética humana para relacionar el riesgo genético con tipos celulares, genes y rutas biológicas determinadas.
Los investigadores emplearon modelos que incorporan información de distintas poblaciones ancestrales y que permiten estimar cómo determinadas variantes genéticas pueden modificar la actividad de los genes en células específicas.
Un estudio complementario, publicado en Nature Genetics, construye un atlas de la regulación genética específica de cada tipo celular en el córtex prefrontal. Los autores identificaron miles de variantes relacionadas con la regulación de la expresión génica, conocidas como eQTL, y analizaron su relación con enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas.
La combinación de ambos trabajos permite conectar tres niveles de información: la variación genética heredada, los cambios en la actividad de los genes y las células cerebrales en las que esos cambios pueden tener consecuencias.
El alzhéimer no es igual en todos los pacientes
Un estudio publicado en Nature Medicine presenta PASCode, un sistema basado en inteligencia artificial diseñado para identificar estados celulares relacionados con la patología del alzhéimer, el deterioro cognitivo, la resiliencia frente a la enfermedad y determinados síntomas neuropsiquiátricos.
El análisis de más de seis millones de núcleos celulares permitió identificar poblaciones celulares y rutas moleculares relacionadas con características clínicas como la depresión y el deterioro cognitivo.
Otro trabajo, publicado en Nature Communications, desarrolla un modelo de genómica funcional personalizada capaz de analizar redes moleculares específicas de cada individuo a escala de célula única.
Los resultados apuntan a una importante diversidad biológica entre las personas diagnosticadas de alzhéimer. Dos pacientes con un diagnóstico clínico similar pueden presentar, por tanto, diferencias relevantes en los mecanismos moleculares asociados a su enfermedad.
Los autores consideran que estos resultados pueden contribuir en el futuro a identificar biomarcadores y desarrollar estrategias terapéuticas más personalizadas.
Otra de las investigaciones reconstruye la evolución molecular del córtex prefrontal a lo largo de toda la vida. El estudio, publicado en Nature, analiza más de 1,3 millones de células procedentes de 284 personas sin enfermedad neurológica, desde la infancia hasta los 97 años.
Los investigadores identificaron tres grandes etapas moleculares. La primera corresponde al rápido proceso de remodelación celular que caracteriza el desarrollo temprano. Le sigue un largo periodo de relativa estabilidad durante la edad adulta. A partir de aproximadamente los 60 años aparece una nueva oleada de cambios moleculares, impulsada en buena medida por las células gliales, que desempeñan funciones de soporte e inmunidad en el cerebro.
El estudio señala además los 24 años como un punto de inflexión inesperado, a partir del cual la composición celular cerebral permanece relativamente estable.
Uno de los hallazgos más llamativos está relacionado con el reloj biológico. En adultos jóvenes y de mediana edad, las neuronas muestran ritmos de aproximadamente 24 horas vinculados a los genes centrales del sistema circadiano. Después de los 60 años, esos ritmos neuronales disminuyen considerablemente, mientras que las células inmunitarias del cerebro adquieren nuevos patrones rítmicos asociados al estrés celular y la inflamación.
El análisis también muestra que algunos genes vinculados a la esquizofrenia y el trastorno bipolar presentan una elevada actividad durante las primeras etapas del desarrollo, mientras que genes asociados al alzhéimer muestran una mayor actividad en células gliales durante el envejecimiento.
El enorme volumen de información generado por estos estudios plantea un desafío estadístico y computacional. Para afrontarlo, investigadores del consorcio han desarrollado dos herramientas de análisis publicadas en Nature Communications.
La primera, dreamlet, permite realizar análisis de expresión génica diferencial en estudios de célula única con millones de células y miles de individuos.
La segunda, crumblr, está diseñada para estudiar cambios en la composición celular asociados a enfermedades teniendo en cuenta las diferencias entre individuos y grupos de estudio.
Estas herramientas pretenden facilitar el análisis de futuros estudios de gran escala sobre envejecimiento, neurodegeneración y enfermedades psiquiátricas.
Además de los resultados de cada investigación, el proyecto ha generado un atlas armonizado de datos de célula única procedentes de más de 1.400 cerebros humanos. El recurso incluye información sobre las cohortes, métodos de control de calidad, armonización de datos y procedimientos analíticos.
La intención del consorcio es que estos datos y herramientas puedan ser utilizados por investigadores de todo el mundo para estudiar el envejecimiento cerebral y las enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
El proyecto PsychAD, que comenzó en 2019 con apoyo del National Institute on Aging, pretende ampliar todavía más esta base de datos. Sus investigadores trabajan ahora en la integración de conjuntos de datos de diferentes estudios con el objetivo de alcanzar aproximadamente 10.000 individuos.
“Con aproximadamente 1.500 cerebros humanos, esto representa el mayor análisis de célula única del cerebro humano realizado hasta la fecha. Pero es solo el comienzo”, afirma Roussos.
Los investigadores de Mount Sinai también están utilizando los resultados para orientar estudios terapéuticos. Entre sus líneas de trabajo figura el cribado automatizado de compuestos capaces de actuar sobre alteraciones moleculares identificadas mediante los análisis del consorcio.