Utilizan al pez cebra para descifrar XMEA, una enfermedad ultra rara

En Estados Unidos han establecido el primer modelo preclínico frente a la enfermedad ultra rara XMEA (Miopatía ligada al cromosoma X con Autofagia Excesiva), que reproduce fielmente la mayoría de sus síntomas. El pez cebra es el protagonista, junto con los científicos que lo ha logrado. Hasta marzo de 2024 solo se habían diagnosticado 33 casos en todo el mundo de esta enfermedad génica recesiva que origina debilidad progresiva muscular.

Un equipo multidisciplinar de investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) ha probado 30 fármacos en este pequeño animal de laboratorio. De esa cifra, han logrado identificar dos que mejoraron significativamente los síntomas de XMEA.

Como explican en el estudio que aparece en EMBO Molecular Medicine, utilizaron tijeras moleculares. Ahora estudian la mutación VMA21 en un murino, para impulsar la investigación hacia un posible tratamiento clínico.

Este trabajo ha sido posible gracias a que este equipo de científicos analizara la secuencia de ADN del genoma de un niño en el hospital infantil de la UAB. Así, encontraron una mutación en el gen VMA21, una de las causas conocidas de XMEA.

La investigación estuvo dirigida por el doctor Matthew Alexander, de la UAB, en colaboración con el doctor James Dowling, del Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá).

El pez cebra (Danio rerio) mide unos cuatro centímetros y es transparente. Los investigadores biomédicos lo conocen muy bien. Su genoma es similar al humano en un 70 % y más del 84 % de los genes que causan enfermedades en el hombre se encuentran también en este pez rayado transparente.

Dos peces cebra mutantes

El doctor Alexander reitera que han establecido el primer modelo animal preclínico de XMEA y “determinado que este modelo reproduce fielmente la mayoría de las características de la enfermedad humana. Por lo tanto, es ideal para establecer los patomecanismos de la enfermedad e identificar terapias”.

Como prueba de concepto, en este estudio los científicos observaron en el pez cebra que los fármacos Edaravona y LY294002, “mejoran la conducta de natación y la supervivencia”.

El equipo de la UAB utilizó CRISPR-Cas9, (tijeras moleculares para ADN), para crear dos mutantes: una mutación por cambio de marco causada por la eliminación de un par de bases y un codón de parada prematuro, creado durante la eliminación de 14 pares de bases y la inserción de 21. Ambas mutaciones de pérdida de función redujeron los niveles de proteína VMA21.

Los dos mutantes mostraron cambios consistentes con una estructura y función muscular alteradas, como una menor longitud corporal y vejigas natatorias no infladas. Presentaban una capacidad reducida para alejarse nadando de un estímulo, dedicaban menos tiempo a nadar y recorrían menos distancias en comparación con los peces cebra salvajes.

El cambio celular clave en la XMEA humana es el deterioro de la autofagia, el sistema de reciclaje celular. La autofagia ocurre en orgánulos celulares (lisosomas), que necesitan acidificarse para activar las proteasas que degradan las proteínas para su reciclaje en nuevas proteínas.

Autofagia en XMEA

Al igual que en la XMEA humana, los lisosomas de los peces mutantes mostraron una incapacidad para acidificarse, y las células musculares presentaron vacuolas características (estructuras cerradas y llenas de líquido). Igualmente, los peces también presentaron patologías hepáticas y cardíacas.

Sin embargo, a diferencia de la XMEA humana, que puede variar de síntomas leves a moderados como una enfermedad progresiva, los peces mutantes mostraron reducciones severas en su esperanza de vida, presumiblemente debido a una pérdida más completa de la función VMA en comparación con los humanos.

Dado que los peces tenían la autofagia deteriorada y no existen terapias para los pacientes con XMEA, los investigadores probaron 30 compuestos inhibidores de la autofagia clínicamente probados de la biblioteca de fármacos Selleckchem en los peces.

El doctor Alexander señala que «es emocionante descubrir que varios antagonistas de la autofagia podrían mejorar aspectos del fenotipo VMA21 del pez cebra«. Dos compuestos en particular mejoraron el fenotipo en múltiples dominios de birrefringencia, función motora y supervivencia.

“El hecho de que múltiples moduladores de la autofagia mejoraran aspectos del fenotipo -añade-, respalda el importante papel de la autofagia en el proceso patológico y refuerza la validez y la posible aplicabilidad de los hallazgos a los pacientes”.