El símil de talla única (one-size-fits-all) utilizado en la industria textil, y que la biomedicina aceptaba para diagnosticar y tratar las demencias relacionadas con la proteína tau, queda invalidada por un nuevo estudio realizado en EE UU.
El café para todos parece terminarse en lo que se refiere a un diagnóstico y tratamiento único en enfermedades neurodegenerativas, con los resultados de este novedoso estudio experimental dirigido por investigadores y clínicos del hospital infantil de Boston y que aparece en Cell.
Con ayuda de la última generación de espectrometría de masas, conocida como FLEXITau, estos científicos analizaron tejido cerebral de más de 200 pacientes diagnosticados con diversas tauopatías, entre ellas el mal de Alzheimer, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, la parálisis supranuclear progresiva y la encefalopatía traumática crónica.
Así pudieron llevar a cabo la cuantificación absoluta de las especies patológicas de tau, midiendo tanto la identidad como la abundancia de las modificaciones químicas relevantes para la enfermedad.
Es bien sabido por los neurocientíficos que la agregación de la proteína tau es una característica común en más de 20 enfermedades neurodegenerativas (conocidas colectivamente como tauopatías). Este grupo de patologías se caracterizan por la acumulación y agregación anormal de la proteína tau en el cerebro.
Composición química de tau
El hallazgo actual se basa en trabajos anteriores sobre la enfermedad de Alzheimer, en los que los equipos de la doctora Judith Steen, profesora de Neurobiología, y de Hanno Steen, profesor de Patología, ambos en la Universidad de Harvard, estudiaron la progresión de este mal y descubrieron que la química de tau cambia a medida que la enfermedad avanza así como que la modificación p217 Tau se clasificó como el diagnóstico más preciso para el Alzheimer.
Ahora los neurocientíficos aceptan que p217 es un marcador de diagnóstico, tras su aprobación por la Food & Drug Administration (FDA) para la enfermedad de Alzheimer.
“Por primera vez, podemos indicar a los desarrolladores de diagnósticos y fármacos exactamente qué modificaciones postraduccionales deben abordar en las tauopatías, dónde se encuentran en la proteína y su abundancia en cada enfermedad. En lugar de adivinar qué formas de tau son importantes, ahora contamos con una hoja de ruta molecular precisa”, asegura Hanno Steen, quien también dirige el Laboratorio de Neuroproteómica del Boston Children’s Hospital.
Si bien la criomicroscopía electrónica ha revelado estructuras de tau específicas de cada enfermedad, incluyendo trabajos previos del laboratorio de Steen, la composición química de tau (sus modificaciones postraduccionales y eventos de escisión) ha permanecido en gran medida desconocida.
Modelos de aprendizaje automático
Utilizando FLEXITau, estos investigadores identificaron 145 modificaciones postraduccionales y 195 sitios de escisión en tau. Posteriormente, los modelos de aprendizaje automático clasificaron las características moleculares que mejor distinguían cada enfermedad basándose en cambios químicos cuantificados.
El análisis de aprendizaje automático clasifica las modificaciones según su importancia para la enfermedad, que proporciona una lista de prioridades para el diagnóstico y el desarrollo de fármacos.
El aprendizaje automático y otras herramientas de Inteligencia Artificial requieren datos y estándares de alta calidad, y este método puede estandarizar las mediciones de cualquier proteína de interés, ya sea en neurodegeneración o cáncer.
“Conocer la cantidad de una diana molecular existente es esencial para el diagnóstico o el diseño de fármacos”, afirma Steen. “Si una modificación es poco frecuente o poco abundante, no es una diana viable. FLEXITau nos proporciona los datos cuantitativos necesarios para modelar la dosificación, la farmacocinética y la viabilidad terapéutica”.
Estos hallazgos sugieren que distintas vías enzimáticas impulsan la patología de tau en diferentes enfermedades. «Las firmas químicas reflejan actividades enzimáticas específicas. Esto abre nuevas vías para identificar las enzimas que generan formas de tau específicas de cada enfermedad”, asegura este investigador.
Validado en una cohorte independiente, el nuevo atlas molecular sienta las bases para el diagnóstico, imagenología y la terapéutica de precisión en la neurodegeneración mediada por la proteína tau.
La plataforma FLEXIQuant, desarrollada por este equipo de la Universidad de Harvard, puede aplicarse en otras proteínas implicadas en la neurodegeneración, como la alfa sinucleína en la enfermedad de Parkinson o la TDP43 en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA).
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