Hallado el talón de Aquiles de un fármaco para tratar el cáncer de pulmón avanzado

Una colaboración del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y el Grupo de Genómica del Cáncer del VHIO, junto con el Dana-Farber Cancer Institute (Boston), ha permitido identificar por primera vez uno de los mecanismos de resistencia a un nuevo fármaco en ensayo clínico para cáncer de pulmón avanzado.

En el estudio, publicado en Nature Medicine, "ha sido analizado el ADN circulante en plasma (cfDNA) y en biopsias de tumores de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado y han sido detectadas mutaciones de resistencia", explica el VHIO en un comunicado.

"Hace pocos años la historia del cáncer de pulmón empezó a cambiar gracias al descubrimiento de alteraciones moleculares que permitieron iniciar el tratamiento con fármacos mucho más dirigidos, como ya ocurría en otros tumores", detalla al tiempo que añade que "este es el caso de la mutación en la proteína EGFR, un receptor de tirosina cinasa, presente en aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes afectados por un cáncer de pulmón no microcítico avanzado y que conduce a la activación de esta proteína".

A raíz de este hallazgo "aparecieron los primeros fármacos inhibidores de EGFR, que se aplicaron con éxito para este subtipo de tumor de pulmón". Así, fármacos orales como el gefitinib, el erlotinib o el afatinib entraron en los esquemas de tratamiento de estos tumores.

Cómo combatir las resistencias
Al igual que en otras terapias dirigidas a eventos moleculares, al cabo de cierto tiempo de uso aparecen resistencias: "La forma de resolver este problema es disponer de un cierto número de moléculas activas contra las formas resistentes y que se puedan usar de forma consecutiva. Así pues, los pacientes con estas mutaciones activadoras que reciben tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa EGFR, tras un periodo de 9 a 14 meses, desarrollan resistencias debidas a nuevas mutaciones –adquiridas con el tiempo-. Y aproximadamente en el 50 por ciento de los pacientes con resistencia se detecta la mutación de resistencia conocida como T790M. Para este subgrupo de pacientes, el fármaco objeto del ensayo en el que el VHIO participa tiene franca utilidad y ofrece tasas de respuesta muy esperanzadoras, según los resultados del ensayo clínico AURA".

Este nuevo estudio identifica otra mutación, es decir, el talón de Aquiles de este fármaco. “Esto es habitual con todos los fármacos que manejamos en la clínica”, explica la doctora Enriqueta Felip, responsable del grupo de investigación clínica de Tumores Torácicos del VHIO; “por eso intentamos desarrollar constantemente fármacos que puedan ser útiles cuando aparecen estas resistencias.

Este fármaco en estudio es un inhibidor selectivo para la mutación de resistencia adquirida a EGFR, pero que no afecta a EGFR no mutado, de ahí su selectividad. "Ofrece muy buenas tasas de respuesta, con periodos de unos diez meses libres de progresión de la enfermedad una vez deja de ser efectiva la primera batería de fármacos, debido a que existen resistencias a otros tratamientos previos”, continúa la doctora Felip. “Esta información nos permite conocer mejor el recorrido de este fármaco y nos previene y prepara para el próximo paso, incluso antes de su comercialización”.

El estudio, en el que han participado de manera conjunta el grupo de investigación clínica de Tumores Torácicos y el Grupo de Genómica del Cáncer, ambos del VHIO, sumados al grupo del Dana-Farber Cancer Institute, ha identificado uno de los mecanismos principales de resistencia a este nuevo fármaco, "lo que permitirá conocer con mucha más precisión qué ocurrirá y, por lo tanto, saber qué mutaciones adquiridas de resistencia hay que buscar ante estos tratamientos y definir así la estrategia para desarrollar las nuevas moléculas a utilizar en este tipo de cáncer".