El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que causa inflamación en órganos y articulaciones, afecta el movimiento y la piel y causa fatiga. En casos severos, los síntomas pueden ser debilitantes y las complicaciones pueden ser fatales. No existe cura para la enfermedad y los tratamientos actuales son predominantemente inmunosupresores que actúan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.
En su estudio, publicado en Nature, un equipo científico llevó a cabo la secuenciación del genoma completo en el ADN de una niña española llamada Gabriela, a la que se le diagnosticó lupus grave cuando tenía 7 años. Un caso tan grave con aparición temprana de síntomas es raro e indica una única causa genética.
En su análisis genético, realizado en el Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia, los investigadores encontraron una mutación puntual única en el gen TLR7. A través de referencias de los EEUU y el Centro de Inmunología Personalizada de China y Australia (CACPI) en el Hospital Renji de Shanghái, identificaron otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado.
Para confirmar que la mutación causa lupus, el equipo usó la edición de genes CRISPR para introducirla en ratones. Estos ratones desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares, proporcionando evidencia de que la causa era la mutación TLR7. El modelo de ratón y la mutación fueron nombrados 'kika' por Gabriela, la joven central de este descubrimiento.
"Ha sido un gran desafío encontrar tratamientos efectivos para el lupus y el sistema inmunológico. los supresores que se utilizan actualmente pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones. Solo ha habido un solo tratamiento nuevo aprobado por la FDA en aproximadamente los últimos 60 años", explica la española Carola Vinuesa, autora principal e investigadora principal del Centro de Inmunología Personalizada en Australia, codirectora de CACPI y ahora líder de grupo en Crick. “Esta es la primera vez que se demuestra que una mutación de TLR7 causa lupus, lo que proporciona una clara evidencia de una de las formas en que puede surgir esta enfermedad”.
La mutación que identificaron los investigadores hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente de ácido nucleico llamado guanosina y se vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, lo que hace que sea más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y organice un ataque contra él.
Curiosamente, otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que TLR7 se vuelva menos activo están asociadas con algunos casos de infección grave por COVID-19, lo que destaca el delicado equilibrio de un sistema inmunológico saludable.*
El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es aproximadamente 10 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Como TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen mientras que los hombres tienen una. Por lo general, en las mujeres, uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales.
"La identificación de TLR7 como la causa del lupus en este caso inusualmente grave puso fin a una odisea de diagnóstico y brinda esperanza para terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus que probablemente se beneficien de este descubrimiento”, señala, por su parte, Carmen de Lucas Collantes, coautora del trabajo.
“Espero que este hallazgo les dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no están solos en esta batalla. Esperemos que la investigación pueda continuar y terminar en un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que padecen esta enfermedad”, dice Gabriela, quien sigue en contacto con el equipo de investigación y ahora es una adolescente.
Los investigadores ahora están trabajando con compañías farmacéuticas para explorar el desarrollo o la reutilización de tratamientos existentes, que se dirigen al gen TLR7 . Y esperan que la orientación de este gen también pueda ayudar a los pacientes con afecciones relacionadas.
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