Más de 100 genes de enfermedades hereditarias aumentan el riesgo de cáncer

El nuevo hallazgo registrado en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), centro emblemático en el área del cáncer que fundó Mariano Barbacid en 1998 tras regresar a España desde EE UU, propone un nuevo tipo de genes de predisposición al cáncer y sugiere nuevos mecanismos de acción para los ya conocidos.

En un estudio que aparece en Genome Medicine, este grupo de científicos, dirigidos por Solip Park, investigaron si las variantes patogénicas en los genes asociados a la enfermedad mendeliana (genes OMIM) se enriquecen en pacientes con cáncer, en comparación con los controles.

A pesar de la aceleración del descubrimiento de genes impulsores somáticos, facilitado por datos recientes de secuenciación de tumores a gran escala -se dice en este trabajo del Grupo de Genómica Computacional del Cáncer-, la contribución de las variantes hereditarias sigue, en gran medida inexplorada, “centrándose principalmente en genes de predisposición al cáncer (GPC), previamente conocidos debido al bajo poder estadístico asociado con la detección de variantes patogénicas raras”.

Con la participación de investigadores coreanos, han descubierto la relación del gen PAH, implicado en un trastorno de asimilación de proteínas, con el cáncer de pulmón y de hígado.

En la actualidad, los expertos conocen alrededor de 100 genes de predisposición al cáncer. La probabilidad de desarrollar cáncer es mayor en aquellas personas que heredan ciertas variantes alteradas de uno de estos genes.

“Pero estos 100 genes representan sólo alrededor del 10% de los casos de cáncer. La gran mayoría del resto de casos pueden relacionarse con mutaciones que desconocemos”, reconoce Solip Park. Encontrar estas otras variantes alteradas puede contribuir a la detección temprana y al desarrollo de tratamientos para contrarrestar su efecto.

Variantes defectuosas

Para conseguir su detección, el equipo de Park decidió limitar la búsqueda a un grupo con un perfil génico fácilmente identificable: portadores de genes que, cuando se alteran, causan una enfermedad hereditaria.

Se trata de enfermedades monogénicas; esto es, provocadas por la alteración de un solo gen, como la distrofia muscular o la enfermedad de Gaucher, en las que la grasa se acumula en varias células.

Park, junto con colaboradores de varias instituciones de Seúl (Corea del Sur), ha descubierto 103 genes, en los que alteraciones monogénicas que causan enfermedades suelen coexistir con otras alteraciones que predisponen al cáncer.

En este estudio, se verificó que las personas con mutaciones de enfermedades hereditarias de un solo gen, en este grupo de 103, también tenían más mutaciones implicadas en el cáncer que el grupo de control de individuos sanos.

Si bien algunas de estas mutaciones se asocian con tipos específicos de cáncer, como el carcinoma de células renales, el linfoma no Hodgkin de células B, el adenocarcinoma de mama y el meduloblastoma; otros se relacionan con una susceptibilidad general al cáncer, siempre según estos investigadores.

En este orden de cosas, el equipo del CNIO propone que estos 103 genes, cuyas mutaciones pueden provocar enfermedades mendelianas, también pueden comportarse como genes de predisposición al cáncer.

En esta investigación, los científicos también analizan cómo variantes defectuosas de estos genes promueven la progresión tumoral y provocan otras enfermedades. Al tiempo, sugieren diversos mecanismos de acción, como distorsiones del metabolismo celular o la respuesta inmune.

Algunos de estos mecanismos no se habían considerado previamente en cáncer, por lo que los autores del estudio hacen hincapié en la necesidad de estudiarlos con mayor profundidad.

Genes y predisposición al cáncer

Como se indica líneas arriba, el equipo se centró especialmente en el gen PAH, conocido porque algunas de sus mutaciones causan la rara enfermedad hereditaria fenilcetonuria, que impide la asimilación de proteínas y aspartamo.

Lo seleccionaron porque tenía el mayor número de variantes susceptibles de dar lugar a varios tipos de cáncer y descubrieron su relación con el carcinoma de células escamosas de pulmón, tumores del tejido hepático, así como con otras enfermedades y retrasos en el crecimiento.

“Nuestro estudio muestra por primera vez cómo los genes asociados con una variedad de enfermedades monogénicas pueden aumentar el riesgo de cáncer. Además, aporta nuevos mecanismos de tumorigénesis hasta ahora desconocidos, mediante nuevos genes de predisposición al cáncer”, afirma Solip Park.

Cabe recordar que, en junio de 2023, el CNIO anunció el proyecto IMPaCT_VUSCan, co-liderado con el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge/Instituto Catalán de Oncología (IDIBELL/ICO), y en el que participan otros siete centros de investigación españoles. El objetivo es ampliar el conocimiento sobre las variantes génicas que inciden en la predisposición al cáncer.

Según el CNIO, los primeros beneficiarios de este proyecto serán familias con genes de alto riesgo que se transmiten de padres a hijos, y en las que por tanto hay más casos de cáncer de lo habitual. El proyecto cuenta con una financiación de 3.179.990 euros, y se prolongará hasta diciembre de 2025.

Para Mercedes Robledo, investigadora principal de IMPaCT_VUSCan, “este proyecto permitirá identificar en los próximos años qué variantes genéticas, de entre las miles que porta cada individuo, se relacionan con el desarrollo de su cáncer. Eso impulsará la medicina personalizada para todos. Nuestro abordaje está orientado a cáncer familiar, pero la información que obtengamos también será útil para avanzar en la comprensión de genes implicados en el cáncer en general”.

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