En Corea, científicos y clínicos del Centro de Investigación de Informática de Productos Naturales del Instituto Coreano de Ciencia y Tecnología (KIST) han conseguido desarrollar un innovador modelo matemático para el cáncer de páncreas, que incluye resistencia adquirida y plasticidad de las células cancerosas.
En el estudio, que aparece en Chaos, Solitons & Fractals, sus autores explican el desarrollo del modelo matemático de dinámica tumoral con resistencia adquirida.
En diversos trabajos preclínicos y clínicos recientes, se sugiere que las terapias contra el cáncer basadas en la evolución que explota la competencia intratumoral pueden retrasar significativamente la resistencia.
Se han utilizado varios modelos matemáticos e informáticos para explicar la efectividad de estrategias de tratamiento particulares. Sin embargo, este enfoque evolutivo a menudo supone sólo una resistencia preexistente, aunque la resistencia adquirida y la plasticidad del fenotipo del cáncer pueden afectar dramáticamente los resultados del tratamiento.
Como destacan en su trabajo estos científicos, teóricamente investigaron si una terapia evolutiva que aproveche la plasticidad podría retrasar la resistencia. “En particular -dicen-, proponemos una dosis evolutiva dependiente del tiempo que puede modular la competencia en evolución entre células plásticas y sensibles a los medicamentos. Asumimos un modelo de competencia tipo Lotka-Volterra de poblaciones de células cancerosas, con capacidad de carga constante, para analizar la dinámica del crecimiento tumoral y mostrar que algunos tumores pueden controlarse con la dosis adecuada, lo que equilibra la competencia entre diferentes especies de células para que coexistan en un tumor estable por debajo de una carga tolerable”.
Terapia adaptativa
En este sentido, argumentan que “la aparición de una nueva especie resistente puede aumentar aún más el volumen del tumor, lo que puede anularse reduciendo la dosis. Por el contrario, el aumento del volumen tumoral debido a la nueva formación metastásica requiere una dosis más alta. Además, proponemos una programación adaptativa basada en la dinámica del tumor que consiste en vacaciones de tratamiento posteriores y períodos de dosis bajas y altas. Este enfoque puede contener el tumor en volúmenes variables por debajo de la carga tolerable, lo que puede facilitar la reiteración de la estrategia de tratamiento en caso de cualquier cambio evolutivo”.
En general -matizan-, “este estudio proporciona una comprensión teórica de la dosificación evolutiva que puede retrasar la resistencia”.
Es bien sabido que el cáncer plantea desafíos importantes debido al desarrollo de resistencia y la probabilidad de recaída. La resistencia puede surgir de cambios genéticos permanentes en las células cancerosas o de alteraciones no genéticas en el comportamiento de las células cancerosas inducidas por el tratamiento.
El estándar de atención en los tratamientos contra el cáncer generalmente implica la administración de la dosis máxima tolerada de un fármaco para erradicar eficazmente las células sensibles a los fármacos.
Sin embargo, este enfoque a menudo falla a largo plazo, porque las células cancerosas resistentes pueden crecer más rápidamente cuando se eliminan todas las células cancerosas sensibles a los medicamentos.
Un enfoque de tratamiento basado en la evolución, llamado terapia adaptativa, personaliza la dosis o los descansos del tratamiento según las respuestas individuales del paciente. Su objetivo es mantener una cantidad suficiente de células sensibles para controlar el crecimiento de resistentes. Estudios y ensayos clínicos recientes han demostrado que la terapia adaptativa podría retrasar la resistencia de manera más efectiva en comparación con el tratamiento estándar.
Modelo matemático
Determinar la dosis y las pausas del tratamiento para cada paciente es un desafío porque el cáncer es un sistema complejo en evolución y cada paciente es diferente. Los modelos matemáticos pueden ser útiles para diseñar estrategias.
De hecho, se han desarrollado varios modelos matemáticos para explorar los efectos de diversas estrategias de tratamiento en los resultados de los pacientes. Sin embargo, los modelos existentes a menudo pasan por alto el impacto de la resistencia adquirida y la plasticidad de las células cancerosas.
La resistencia adquirida abarca varios tipos de resistencia que surgen, a menudo, debido a cambios genéticos. La plasticidad celular se refiere a la capacidad de las células cancerosas para alterar sus fenotipos en respuesta a cambios en su microambiente, como fluctuaciones en la dosis del tratamiento o su cese.
Este estudio, dirigido por el doctor Kim Eunjung, ha establecido una base teórica para las estrategias de tratamiento del cáncer siguiendo la evolución del tumor.
Han desarrollado un modelo matemático para predecir la evolución de los tumores, considerando la adquisición de resistencia por parte de las células cancerosas y su capacidad para alterar el comportamiento fenotípico (plasticidad) durante el tratamiento.
El análisis de su modelo ha identificado las condiciones para la existencia de una ventana de dosis efectiva, un rango de dosis que podría mantener el volumen del tumor en un punto de equilibrio, sin cambios y estable.
Para algunos tumores con plasticidad, tomar pausas en el tratamiento ayuda a que las células cancerosas vuelvan a ser sensibles, uniendo fuerzas con otras células sensibles para suprimir el crecimiento de células resistentes.
Modelo matemático y rango de dosis eficaz
Estos investigadores han propuesto una dosificación de terapia evolutiva que implica administrar el tratamiento en ciclos que comprenden vacaciones de tratamiento, dosis mínimas efectivas y dosis máximas toleradas.
La pausa del tratamiento permite que las células cancerosas plásticas recuperen la sensibilidad, seguida de la aplicación de una dosis mínima eficaz para controlar el volumen del tumor. Posteriormente, se administra una dosis máxima tolerada para reducir aún más el tamaño del tumor.
Este ciclo de dosificación contiene efectivamente el volumen del tumor a un nivel manejable. Las simulaciones numéricas de las estrategias propuestas, aplicadas a un paciente con melanoma, ilustran aún más estos hallazgos. Los resultados muestran que la dosificación evolutiva puede redirigir la dinámica del tumor, manteniendo su tamaño por debajo de una carga tolerable.
Siempre según estos investigadores, el modelo matemático que han desarrollado puede predecir el rango de dosis eficaz de los candidatos a fármacos para el tratamiento del cáncer antes de los ensayos clínicos. Además, puede ayudar a determinar los efectos anticancerígenos de nuevos tratamientos e identificar el rango de dosis eficaz para cada fármaco.
En definitiva, el modelo contribuye a estrategias personalizadas de tratamiento del cáncer al considerar la dinámica evolutiva del tumor específica del paciente durante el tratamiento.
En relación con el trabajo realizado, el doctor Eunjung explica que “en el estudio actual, enfatizamos el papel de la plasticidad fenotípica de las células cancerosas en la mejora de la controlabilidad de la carga tumoral con dosis cíclicas de tratamiento evolutivo”.
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