El descubrimiento de una proteína en la mosca tse-tsé que, una vez procesada, actúa como anticoagulante a voluntad podrá evitar la aparición de coágulos sanguíneos en quirófano. Este hito ha sido protagonizado por un equipo interdisciplinar de investigadores australianos y suizos.
En el estudio experimental que difunde Nature Biotechnology, se detalla cómo el anticoagulante combina una molécula proteica corta (un péptido) de una mosca tse-tsé (un insecto que se alimenta de sangre), con un segundo péptido sintetizado. Los enlaces que mantienen unidos a los dos péptidos se pueden romper según sea necesario, proporcionando al ingrediente anticoagulante su propio interruptor de encendido y apagado.
Según este equipo de investigadores de las Universidad de Sydney y Ginebra, su trabajo podría conducir a nuevos fármacos quirúrgicos y postoperatorios que minimicen el riesgo de hemorragias graves. En el estudio dicen textualmente: “demostramos el enfoque con anticoagulantes inhibidores de la trombina, creando inhibidores directos de trombina bivalentes muy potentes y reversibles ( Ki=74 pM). El inhibidor supramolecular inhibió eficazmente la formación de trombos en ratones en un modelo de trombosis por lesión con aguja y esta actividad podría revertirse mediante la administración del antídoto de ácido peptídico nucleico (PNA). Este diseño es aplicable a dianas terapéuticas donde se pueden identificar dos sitios de unión”.
Además de las aplicaciones quirúrgicas, las terapias anticoagulantes son esenciales para controlar una amplia gama de afecciones, como enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y trombosis venosa. Sin embargo, las opciones de tratamiento actuales, como la heparina y la warfarina, tienen ciertos inconvenientes, como la necesidad de un control regular de la coagulación sanguínea y el riesgo de hemorragia grave en caso de sobredosis.
Química supramolecular
El profesor Rich Payne, subdirector del Centro australiano para Innovaciones en Ciencia de Péptidos y Proteínas (CIPPS) y coautor de la investigación, explica que “lo interesante aquí es que hemos aplicado un enfoque completamente nuevo al descubrimiento de fármacos. El anticoagulante que hemos desarrollado utiliza lo que llamamos química supramolecular. Esto permite que las dos moléculas activas necesarias para suprimir la coagulación se autoensamblen. La arquitectura también significa que podemos aplicar un antídoto que puede desensamblar rápidamente las moléculas unidas, provocando un cese rápido de la combinación activa y el efecto anticoagulante. Esto nunca se había hecho antes en el descubrimiento de fármacos”.
Por su parte, el profesor Nicolas Winssinger, del Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Ginebra, también coautor de este trabajo, asegura que “este resultado va más allá del desarrollo de un nuevo anticoagulante y su antídoto asociado. El enfoque supramolecular propuesto es notablemente flexible y puede adaptarse fácilmente a otros objetivos terapéuticos. Es particularmente prometedor en el campo de la inmunoterapia”.
El nuevo anticoagulante podría ofrecer una opción más fiable y fácil de usar para procedimientos quirúrgicos. La heparina, comúnmente utilizada en este campo, es una mezcla de polímeros de diferentes longitudes extraídos del intestino de cerdo. El uso de heparina en la clínica es problemático debido al riesgo de efectos secundarios hemorrágicos graves y requiere pruebas de coagulación durante la cirugía.
El nuevo anticoagulante sintético desarrollado por este equipo de científicos australianos y suizos podría ayudar a resolver los problemas de pureza y disponibilidad asociados a la heparina.
Molécula peptídica derivada de la mosca tse-tsé
Uno de los avances de este trabajo radica en el uso de un ácido peptídico nucleico (PNA) para unir las dos moléculas que se unen y bloquean la acción de la trombina, la enzima que produce la fibrina que forma nuestros coágulos sanguíneos.
En este caso, la molécula peptídica derivada de la mosca tse-tsé y un péptido sintético que contiene ketobenzotiazol se unen a dos sitios distintos de la trombina como una supramolécula conectada por un conector de doble hélice de PNA, similar en forma al acido desoxirribonucleico (ADN).
Estas dos hebras de PNA que forman la doble hélice pueden unirse mediante enlaces relativamente débiles (no covalentes) que pueden romperse cuando sea necesario. El equipo de investigación ha demostrado que introduciendo hebras de PNA libre, correctamente emparejadas, es posible disociar las dos moléculas de unión a trombina. Las dos cadenas libres de PNA ya no son activas como anticoagulantes. Esta es una innovación importante en el campo.
El péptido de la mosca tse-tsé desarrolló en laboratorios de la Universidad de Sydney. Allí también llevaron a cabo pruebas de eficacia del anticoagulante supramolecular en muestras de sangre humana y de ratón, así como in vivo en murinos.
Más allá del problema de la anticoagulación, este concepto supramolecular de activación y desactivación del principio activo podría ser de gran interés en el campo de la inmunoterapia, en particular para las terapias CAR-T.
Aunque se trata de un avance en el tratamiento de ciertos cánceres en los últimos años, su uso se asocia con un riesgo significativo de tormenta del sistema inmunológico, que puede ser fatal. La capacidad de desactivar rápidamente el tratamiento con un antídoto accesible podría ser un avance crucial para mejorar la seguridad y eficacia de las terapias CAR-T, siempre según estos investigadores.
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