Identificados 813 genes que pueden impulsar el cáncer

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha descubierto cientos de nuevos genes que podrían impulsar el cáncer. Los hallazgos, publicados en la revista Nature Communications (15 de agosto), amplían la lista de posibles dianas terapéuticas para controlar y abordar la enfermedad.

Las mutaciones en los genes son la principal causa del cáncer. Pueden cambiar la forma y la función de las proteínas, alterando el funcionamiento normal de una célula. Según COSMIC, la base de datos de mutaciones del cáncer más utilizada en todo el mundo, hay 626 genes que, cuando mutan, provocan un crecimiento y una supervivencia celular descontrolada. Estos genes son dianas terapéuticas importantes.

El estudio predice que los mecanismos no mutacionales son igualmente frecuentes. El estudio utilizó un algoritmo para encontrar 813 genes que ayudan a las células cancerosas a proliferar mediante alteraciones en un mecanismo molecular a menudo pasado por alto conocido como el empalme. Al igual que con las mutaciones, el empalme puede ser modulado por fármacos para controlar la progresión de la enfermedad.

“Al tener en cuenta los mecanismos no mutacionales como el empalme, creemos que podría haber el doble de posibles dianas genéticas para controlar el cáncer. No se tratan de oncogenes clásicos, sino que representan una nueva clase de posibles impulsores del cáncer que pueden ser abordados de forma aislada o en sinergia con estrategias existentes. Es una nueva frontera muy emocionante para explorar”, explica Miquel Anglada-Girotto, coautor principal del estudio y estudiante de doctorado en una nota del CRG.

El estudio encontró poca superposición entre la lista de genes que impulsan el cáncer a través del empalme en comparación con los genes que impulsan el cáncer a través de mutaciones. Solo alrededor de una décima parte de los genes (74, o el 9,1%) identificados en el estudio también están en la base de datos COSMIC. La gran mayoría (508, o el 62,5%) son potenciales impulsores del cáncer que se han pasado por alto porque no encajan en el modelo tradicional centrado en la mutación de la enfermedad.

“Esto nos dice que el empalme podría ser un mecanismo independiente que impulsa el cáncer, complementario a las vías mutacionales bien conocidas. También explica por qué estas posibles dianas terapéuticas han sido históricamente ignoradas, porque la investigación del cáncer se ha centrado principalmente en las mutaciones”, añade Anglada-Girotto.

Un algoritmo llamado spotter

El empalme es un mecanismo que el cáncer suele secuestrar. Cuando las células normales crean proteínas, primero copian el ADN de los genes y crean un borrador inicial de instrucciones. Las células utilizan el empalme para eliminar partes innecesarias del borrador (intrones) y unir los fragmentos importantes de información (exones).

Las células cancerosas incluyen o excluyen exones específicos durante el empalme para crear diferentes versiones de una proteína a partir de un solo gen, algunas de las cuales pueden promover el crecimiento del cáncer, la supervivencia o la resistencia a los fármacos. Esto ayuda al cáncer a adaptarse a diferentes entornos o tensiones, lo que lo hace más agresivo y difícil de tratar.

Históricamente, la ciencia se ha centrado en eventos de empalme específicos o genes que ya se sospechan que están involucrados en el cáncer. El presente estudio utilizó un enfoque más amplio e "imparcial", analizando sistemáticamente el empalme en todo el genoma para identificar los eventos moleculares que puedan impulsar el cáncer.

El equipo científico creó un algoritmo llamado spotter. El modelo examinó grandes cantidades de datos genéticos para detectar qué exones eligen las células cancerosas durante el empalme para ayudar al crecimiento. spotter analizó datos de muchos tipos diferentes de células cancerosas para detectar qué exones eran importantes para la supervivencia celular.

“Spotter no solo puede identificar exones que podrían impulsar el cáncer, que luego podemos rastrear hasta los genes, sino que también puede clasificar qué exones son más importantes que otros en cualquier muestra de cáncer dada. Podemos usar esto para validar cada exón experimentalmente para que se confirmen las predicciones realizadas por el algoritmo”, dice Anglada-Girotto.

Probar predicciones en el mundo real

Aunque spotter es una herramienta poderosa para predecir genes que podrían impulsar el cáncer a través del empalme, sigue siendo solo un modelo de predicción. Para ver si sus predicciones funcionan en condiciones del mundo real, los autores del estudio analizaron un conjunto de datos de casi 7.000 muestras de pacientes de 13 tipos diferentes de cáncer.

Se sabe que el empalme es más importante en cánceres agresivos y de rápido crecimiento. El estudio probó si el algoritmo podía encontrar los exones específicos responsables. Usaron spotter para seleccionar ocho exones y diseñaron fármacos sintéticos para atacar su empalme en líneas celulares cancerosas. Como se esperaba, los fármacos fueron particularmente eficaces para atacar a las células cancerosas de rápido crecimiento.

“Spotter puede ayudarnos a ir más allá de la comprensión general del papel del empalme en el cáncer y a obtener un mapa mucho más detallado de qué partes específicas de los genes están siendo secuestradas por las células cancerosas. Básicamente, es una forma de encontrar nuevos objetivos terapéuticos altamente específicos”, afirma el Dr. Luis Serrano, coautor principal de la investigación y director del Centro de Regulación Genómica.

Un paso más para la “oncología de precisión”

El estudio también probó usar spotter para predecir la respuesta del cáncer a un fármaco. Los cambios en el empalme pueden alterar la forma en que un gen (y la proteína que produce) responde a las moléculas terapéuticas. El estudio exploró cómo el empalme de ciertos exones puede afectar la sensibilidad de las células cancerosas a estos fármacos.

Primero combinaron las predicciones de spotter con datos de experimentos a gran escala para identificar los exones vinculados a la sensibilidad a los fármacos. Utilizaron los datos para crear modelos que pueden predecir cómo responderá una célula cancerosa a un fármaco en particular. Los investigadores probaron su modelo en datos de 49 pacientes con cáncer de ovario y descubrieron que podía distinguir bien qué pacientes tenían más probabilidades de ser resistentes o sensibles a la quimioterapia.

“Esto podría ser parte de una estrategia complementaria para comprender la biología del cáncer de un paciente y ayudar a los oncólogos a determinar la mejor relación riesgo-beneficio para los tratamientos contra el cáncer y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes”, afirma el Dr. Serrano.

Los autores del estudio avisan que aún tienen que superar importantes limitaciones antes de que sus hallazgos puedan traducirse en aplicaciones clínicas. Si bien spotter puede identificar exones que podrían impulsar el cáncer, se trata de predicciones que requieren una validación experimental exhaustiva para confirmar su papel en el cáncer. El estudio probó algunas predicciones en líneas celulares, pero se deben realizar validaciones más amplias en más tipos de cáncer y muestras de pacientes.

“Pasar de las predicciones computacionales y los experimentos con líneas celulares a tratamientos clínicos eficaces lleva tiempo y supone muchos desafíos. Sin embargo, debido a que el empalme no se ha estudiado tan ampliamente como las mutaciones, todavía hay una gran cantidad de territorio por explorar. Esto puede llevar a nuevos descubrimientos, algunos de los cuales podrían cambiar la forma en que pensamos y tratamos el cáncer”, concluye el Dr. Serrano.