Si se reactiva el interruptor de muerte molecular del cáncer es posible conseguir un revolucionario tratamiento basado en el ácido ribonucleico (ARN), asegura un equipo de científicos del prestigioso laboratorio estadounidense Jackson de Medicina Genómica, en Connecticut.
Este equipo de investigadores explica que el empalme alternativo de ARN es como un editor de cine que corta y reorganiza escenas del mismo metraje, para crear diferentes versiones de una película. Al seleccionar qué escenas conservar y cuáles descartar, el editor puede producir un drama, una comedia o incluso un thriller, todo a partir de la misma materia prima.
De forma similar -detallan-, las células empalman el ARN de diferentes maneras para producir diversas proteínas a partir de un solo gen, ajustando su función según las necesidades. Sin embargo, cuando el cáncer reescribe el guion, este proceso se descontrola, impulsando el crecimiento y la supervivencia del tumor.
En el estudio experimental que difunde Nature Communications, este equipo no solo demuestra cómo el cáncer se aprovecha de este empalme y reordenamiento del ARN, estrechamente regulados, sino que también introducen una posible estrategia terapéutica que podría ralentizar o incluso reducir el tamaño de tumores agresivos y difíciles de tratar.
Este descubrimiento podría transformar la forma en que los clínicos tratan cánceres agresivos, como el de mama triple negativo y ciertos tumores cerebrales, para los que las opciones de tratamiento actuales son limitadas.
En la almendra de este trabajo, dirigido por la profesora Olga Anczuków, codirectora del programa del Centro Oncológico JAX, designado por el NCI (National Cancer Institute), se encuentran diminutos elementos genéticos denominados exones venenosos, el mecanismo natural que desactiva la producción de proteínas.
Cuando estos exones se incluyen en un mensaje de ARN, desencadenan su destrucción antes de que se pueda producir una proteína, lo que previene la actividad celular dañina.
Exones venenosos
En las células sanas, los exones venenosos regulan los niveles de proteínas clave, manteniendo la maquinaria genética bajo control. Sin embargo, en el cáncer, este mecanismo de seguridad a menudo falla.
La profesora Anczuków y su equipo, entre ellos Nathan Leclair, quien lideró la investigación, y Mattia Brugiolo, descubrieron que las células cancerosas suprimen la actividad del exón venenoso en un gen crítico llamado TRA2β.
Por lo tanto, los niveles de la proteína TRA2β aumentan dentro de las células cancerosas, lo que provoca la proliferación tumoral, según estos investigadores.
Además, el equipo encontró una correlación entre los niveles de exones tóxicos y la evolución de los pacientes. “Hemos demostrado por primera vez -subraya la profesora Anczuków- que la inclusión de bajos niveles de exones tóxicos en el gen TRA2β se asocia con malos resultados en muchos tipos de cáncer, especialmente en los agresivos y difíciles de tratar”. Entre ellos, cáncer de mama, tumores cerebrales, cánceres de ovario, colorrectal y de piel, así como leucemias.
La respuesta la encontraron en los oligonucleótidos antisentido (ASO); esto es, fragmentos de ARN sintético que pueden diseñarse para aumentar la inclusión del exón venenoso de maneras específicas. Al introducirse en células cancerosas, los ASO activaron eficazmente el interruptor genético, restaurando la capacidad natural del organismo para degradar el exceso de ARN TRA2β e inhibir la progresión tumoral.
Como dice Leclair, “descubrimos que los ASO pueden impulsar rápidamente la inclusión de exones tóxicos, lo que básicamente engaña a la célula cancerosa para que desactive sus propias señales de crecimiento. Estos exones tóxicos funcionan como un reostato, ajustando rápidamente los niveles de proteína, lo que podría convertir a los ASO en una terapia altamente precisa y eficaz para cánceres agresivos”.
ARN y cáncer
Curiosamente, cuando los investigadores eliminaron por completo las proteínas TRA2β mediante la edición genética CRISPR, los tumores continuaron creciendo, lo que sugiere que dirigirse al ARN en lugar de a la proteína podría ser un enfoque más eficaz.
“Esto nos indica que el ARN con exones venenosos no solo silencia TRA2β. Es probable que secuestre otras proteínas de unión al ARN, creando un entorno aún más tóxico para las células cancerosas”, opina la profesora Anczuków.
Olga Anczuków es una reconocida científica experta en ARN y biología del cáncer. Es colíder del Programa de Investigación del Centro Oncológico del Laboratorio Jackson, designado por el NCI. Completó su doctorado en la Universidad Claude Bernard Lyon 1 (Francia) y su formación postdoctoral en el laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York.
Los objetivos de su programa de investigación son comprender cómo la desregulación del empalme alternativo del ARN, incluyendo las alteraciones provocadas por el envejecimiento, contribuye al cáncer, y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a los reguladores del empalme y sus dianas.
Su laboratorio utiliza organoides derivados de pacientes, modelos murinos y secuenciación de ARN para identificar alteraciones del empalme que contribuyen a la iniciación tumoral, la metástasis y la farmacorresistencia.
Finalmente, en su laboratorio aprovechan las terapias basadas en ARN para estudiar la función de isoformas específicas asociadas al envejecimiento y al cáncer, así como para diseñar nuevos fármacos para tumores con alteraciones del splicing (corte y empalme).
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