Por primera vez, un equipo de científicos británicos demuestra que una innovadora molécula actúa sobre los dos principales puntos críticos de la proteína Tau en el mal de Alzheimer. Cierran con su estudio lo que se considera una importante brecha en los tratamientos actuales de esta enfermedad neurodegenerativa.
Esta molécula es un inhibidor de péptidos, conocido por las siglas RI-AG03, que como señalan estos investigadores fue eficaz para prevenir la acumulación de proteínas Tau, tanto en laboratorio como con moscas de la fruta, viejas conocidas por los científicos.
El estudio aparece en Alzheimer’s & Dementia. Bajo la dirección del doctor Anthony Aggidis, se llevó a cabo en la Universidad de Southampton, en colaboración con expertos de las universidades de Lancaster y Nottingham Trent, en Gran Bretaña, así como del Instituto Metropolitano de Ciencias Médicas de Tokio y del Centro Médico UT Southwestern, en Texas (EE UU).
La principal conclusión de este trabajo es que, “a diferencia de otros inhibidores de la agregación, la molécula RI-AG03 suprime eficazmente la agregación de múltiples especies de Tau que contienen puntos críticos in vitro e in vivo; no es tóxica y suprime los fenotipos neurodegenerativos y conductuales dependientes de la agregación”.
Así las cosas, el doctor Aggidis, insiste en que “al centrarse en ambas áreas clave de la proteína Tau, este enfoque único podría ayudar a abordar el creciente impacto de la demencia en la sociedad, proporcionando una nueva opción muy necesaria para tratar estas enfermedades devastadoras”.
Los neurocientíficos saben muy bien que las proteínas Tau desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la estructura y la función de las neuronas, pero en los pacientes de Alzheimer, estas proteínas funcionan mal y se aglutinan para formar fibrillas largas y retorcidas.
Áreas claves de Tau
A medida que las fibrillas se acumulan, crean lo que se denomina ovillos neurofibrilares; esto es, masas de proteínas Tau retorcidas que obstruyen las neuronas, impidiéndoles recibir los nutrientes y las señales que necesitan para sobrevivir.
Y se ha demostrado que, a medida que mueren más neuronas, la memoria, el pensamiento y el comportamiento se deterioran cada vez más, lo que conduce al deterioro cognitivo que se observa en el Alzheimer.
Existen dos puntos calientes específicos de la proteína Tau donde tiende a producirse esta aglutinación. Si bien los tratamientos actuales se dirigen a uno u otro, la molécula RI-AG03 se dirige exclusivamente a ambos y los bloquea.
La profesora Amritpal Mudher, miembro del equipo, subraya que “por primera vez, contamos con un fármaco que inhibe eficazmente ambas regiones. Este mecanismo de doble acción es importante porque actúa sobre los dos dominios que estimulan la agregación de Tau, lo que podría allanar el camino para tratamientos más eficaces para enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer”.
En el estudio se describe cómo el doctor Aggidis desarrolló por primera vez en la Universidad de Lancaster la molécula RI-AG03; concretamente en el laboratorio del desaparecido profesor David Allsop, utilizando biología computacional.
Ahora, para comprobar la eficacia de esta molécula en células de un organismo vivo, los investigadores de la Universidad de Southampton lo administraron a moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) que tenían la proteína Tau patógena, generadas por la profesora Shreyasi Chatterjee, de la Universidad de Nottingham Trent.
Así, descubrieron que el fármaco suprimía la neurodegeneración y prolongaba la vida de las moscas unas dos semanas; una extensión significativa teniendo en cuenta la esperanza de vida de los insectos.
Fármacos contra el Alzheimer
Posteriormente, el equipo comprobó los efectos de la molécula en una célula biosensora, en el Centro Médico UT Southwestern. Se trata de un tipo de línea celular humana viva, diseñada para detectar la formación de fibrillas Tau patógenas. También aquí comprobaron que penetraba con éxito en las células y reducía la agregación de proteínas Tau.
Este equipo tiene esperanzas en que su trabajo tendrá un impacto significativo en los esfuerzos de descubrimiento de fármacos en el campo de las enfermedades neurodegenerativas y ahora planea comprobar la eficacia de la molécula RI-AG03 en murinos, antes de llevar a cabo los ensayos clínicos.
En 2018, diversos analistas estimaron que el costo social global de la demencia fue de un billón de dólares estadounidenses y se prevé que aumente a 2 billones en 2030, al tiempo que subrayaron la necesidad apremiante de desarrollar tratamientos que modifiquen la enfermedad.
Desde un punto de vista científico, el mal de Alzheimer como proteopatía se caracteriza por la acumulación de placas extracelulares compuestas de péptido β-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares intracelulares (NFT) de proteína Tau hiperfosforilada.
Los agregados proteicos son dañinos para las células y los oligómeros más pequeños suelen considerarse las formas más neurotóxicas tanto de Aβ como de Tau. La hiperfosforilación hace que Tau se pliegue incorrectamente y adopte un contenido rico en láminas β, lo que inicia un proceso de agregación dependiente de la nucleación.
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