Un equipo de científicos de la Universidad de Stanford ha logrado trasplantar organoides cultivados a partir de células madre humanas integrándolos en el cerebro de ratas e influyendo en su comportamiento. Según los expertos este nuevo método de investigación permite un examen mucho más detallado de los procesos cerebrales implicados en algunos trastornos neurológicos y mentales.
Los investigadores a veces usan organoides corticales (cultivos tridimensionales de células madre humanas que pueden reflejar algunos de los procesos de desarrollo observados en cerebros típicos) como modelo para investigar cómo se desarrollan y funcionan algunos aspectos del cerebro humano. Sin embargo, dichos cultivos carecen de la conectividad que se observa en los cerebros humanos típicos, lo que limita su utilidad para comprender procesos cerebrales complejos. Por ello han estado tratando de superar algunas de estas limitaciones mediante el trasplante de neuronas humanas individuales en cerebros de roedores adultos. Si bien estas neuronas trasplantadas se conectan con las células cerebrales de los roedores, no se integran completamente debido a las limitaciones de desarrollo del cerebro de la rata adulta.
En este estudio, que publica Nature, el equipo de investigadores avanzó en el uso de organoides cerebrales para la investigación mediante el trasplante de un organoide cortical humano intacto en el cerebro de una rata en desarrollo. Esta técnica crea una unidad de tejido humano que se puede examinar y manipular. Los investigadores utilizaron métodos previamente pioneros en el laboratorio para crear organoides corticales utilizando células madre pluripotentes inducidas por humanos, células derivadas de células adultas de la piel que han sido reprogramadas en un estado similar al de células madre inmaduras. Luego implantaron estos organoides en la corteza somatosensorial primaria de rata, una parte del cerebro involucrada en el procesamiento de la sensación.
“Este trabajo proporciona un avance significativo en la capacidad de los científicos para estudiar los fundamentos celulares y de circuitos de los trastornos cerebrales humanos complejos. Permite que los organoides se 'conecten' en un contexto biológicamente más relevante y funcionen de maneras que no pueden hacerlo en una placa de Petri”, comenta David Panchision, jefe de la Rama de Investigación de Neurociencia Genómica y del Desarrollo en la División. de Neurociencia y Ciencias Básicas del Comportamiento en el NIMH.
Los científicos no detectaron anomalías motoras o de la memoria ni anomalías en la actividad cerebral en las ratas que recibieron el organoide trasplantado. Los vasos sanguíneos del cerebro de la rata sostuvieron con éxito el tejido implantado, que creció con el tiempo.
Para comprender hasta qué punto los organoides podrían integrarse en la corteza somatosensorial de la rata, los responsables del trabajo infectaron un organoide cortical con un marcador viral que se propaga a través de las células cerebrales como indicador de conexiones funcionales. Después de trasplantar el organoide marcado en la corteza somatosensorial primaria de la rata, detectaron el marcador viral en múltiples áreas del cerebro, como el núcleo ventrobasal y la corteza somatosensorial. Además, los investigadores observaron nuevas conexiones entre el tálamo y el área trasplantada. Estas conexiones se activaron mediante estimulación eléctrica y estimulación de los bigotes de la rata, lo que indica que estaban recibiendo información sensorial significativa. Además, pudieron activar neuronas humanas en el organoide trasplantado para modular el comportamiento de búsqueda de recompensas de la rata.
Estructural y funcionalmente, después de siete u ocho meses de crecimiento, el organoide cerebral trasplantado se parecía más a las neuronas del tejido cerebral humano que a los organoides humanos mantenidos en cultivo celular. El hecho de que los organoides trasplantados reflejaran las características estructurales y funcionales de las neuronas corticales humanas llevó a los investigadores a preguntarse si podrían usar organoides trasplantados para examinar aspectos de los procesos de enfermedades humanas.
“La promesa de esta plataforma no es solo identificar qué procesos moleculares subyacen a la maduración avanzada de las neuronas humanas en los circuitos vivos y aprovecharlos para mejorar los modelos in vitro convencionales, sino también proporcionar lecturas de comportamiento para las neuronas humanas”, indica el autor principal del trabajo Sergiu Pasca.
Para examinar esto, los investigadores generaron organoides corticales con células de tres participantes con un raro trastorno genético asociado con el autismo y la epilepsia, llamado síndrome de Timothy, y los implantaron en el cerebro de una rata. Ambos se integraron en su cerebro, pero los organoides derivados de pacientes con síndrome de Timothy mostraron diferencias estructurales. Estas diferencias estructurales no aparecieron en los organoides que se crearon a partir de células de pacientes con síndrome de Timothy y se mantuvieron en cultivo celular.
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