Un equipo internacional de investigadores ha reunido el genoma y las estructuras cromosómicas en 3D de un mamut lanudo de 52.000 años de antigüedad, la primera vez que se ha logrado tal hazaña con una muestra de ADN antiguo. Los cromosomas fosilizados, que son alrededor de un millón de veces más largos que la mayoría de los fragmentos de ADN antiguos, proporcionan información sobre cómo se organizaba el genoma del mamut dentro de sus células vivas y qué genes estaban activos dentro del tejido de la piel del que se extrajo el ADN. Este nivel sin precedentes de detalle estructural se mantuvo porque el mamut se sometió a un proceso de liofilización poco después de morir, lo que significó que su ADN se conservó en un estado similar al vidrio. Los resultados se presentan el 11 de julio en la revista Cell .
“Se trata de un nuevo tipo de fósil, y su escala eclipsa a la de los fragmentos individuales de ADN antiguo: tiene una secuencia un millón de veces mayor”, afirma el autor correspondiente Erez Lieberman Aiden, director del Centro de Arquitectura Genómica del Baylor College of Medicine. “También es la primera vez que se determina un cariotipo de cualquier tipo para una muestra antigua”.
Conocer la arquitectura tridimensional de un genoma proporciona mucha información adicional más allá de su secuencia, pero la mayoría de los especímenes de ADN antiguos consisten en fragmentos de ADN muy pequeños y desordenados. A partir del trabajo de mapeo de la estructura tridimensional del genoma humano, Aiden pensó que si se pudiera encontrar la muestra de ADN antiguo correcta (una con la organización tridimensional de los fragmentos aún intacta), sería posible utilizar las mismas estrategias para ensamblar genomas antiguos.
Los investigadores analizaron docenas de muestras a lo largo de cinco años antes de dar con un mamut lanudo inusualmente bien conservado que fue excavado en el noreste de Siberia en 2018. "Creemos que se liofilizó espontáneamente poco después de su muerte", dice la autora correspondiente Olga Dudchenko, del Centro de Arquitectura Genómica de la Facultad de Medicina de Baylor. "La arquitectura nuclear de una muestra deshidratada puede sobrevivir durante un período de tiempo increíblemente largo".
Para reconstruir la arquitectura genómica del mamut, los investigadores extrajeron ADN de una muestra de piel tomada detrás de la oreja del mamut. Utilizaron un método llamado Hi-C que les permite detectar qué secciones de ADN es probable que estén en proximidad espacial cercana e interactúen entre sí en su estado natural en el núcleo.
“Imagina que tienes un rompecabezas de tres mil millones de piezas, pero no tienes una imagen del rompecabezas final con la que trabajar”, dice el autor correspondiente Marc A. Marti-Renom, profesor de investigación ICREA y genómico estructural en el Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona. “Hi-C te permite tener una aproximación de esa imagen antes de empezar a unir las piezas del rompecabezas”.
Luego, combinaron la información física del análisis de Hi-C con la secuenciación de ADN para identificar las secciones de ADN que interactuaban y crear un mapa ordenado del genoma del mamut, utilizando los genomas de los elefantes actuales como plantilla. El análisis reveló que los mamuts lanudos tenían 28 cromosomas, la misma cantidad que los elefantes asiáticos y africanos actuales. Sorprendentemente, los cromosomas fosilizados de mamut también conservaron una gran cantidad de integridad física y detalle, incluidos los bucles a escala nanométrica que ponen en contacto los factores de transcripción con los genes que controlan.
Al examinar la compartimentación de los genes dentro del núcleo, los investigadores pudieron identificar genes activos e inactivos dentro de las células de la piel del mamut, un indicador de la epigenética o transcriptómica. Las células de la piel del mamut tenían patrones de activación genética distintos a los de las células de la piel de su pariente más cercano, el elefante asiático, incluidos genes potencialmente relacionados con su lanosidad y tolerancia al frío.
“Por primera vez, tenemos un tejido de mamut lanudo del que sabemos aproximadamente qué genes estaban activados y cuáles desactivados”, afirma Marti-Renom. “Se trata de un tipo de datos extraordinario y es la primera medida de la actividad genética específica de las células en cualquier muestra de ADN antiguo”.
Aunque el método utilizado en este estudio se basa en fósiles excepcionalmente bien conservados, los investigadores son optimistas respecto a que podría emplearse para estudiar otros especímenes de ADN antiguos (desde mamuts hasta momias egipcias), así como especímenes de museo conservados más recientemente.
En el caso de los mamuts, los próximos pasos incluirían el examen de los patrones epigenéticos de otros tejidos. “Estos resultados tienen consecuencias obvias para los esfuerzos actuales encaminados a la desextinción del mamut lanudo”, afirma el autor correspondiente M. Thomas Gilbert, paleogenómico de la Universidad de Copenhague y la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología.
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