A medida que cumplimos años, las células del cuerpo van envejeciendo; Ahora, en Israel han diseñado un método para medir estos cambios celulares. Se allana así el camino para el desarrollo de innovadoras terapias oncológicas, entre otras posibilidades.
El método, denominado Zman-seq (de la palabra hebrea zman, que significa tiempo), revela la historia de las células y, como se reconoce en el estudio experimental que difunde Cell, actualmente faltan tecnologías genómicas empíricas in vivo que capturen la dinámica celular.
Como asegura Ido Amit, primer autor de este trabajo que investiga en el Departamento de Inmunología de Sistemas del Instituto Weizmann, en Rehovot (Israel), descifrar las transiciones del estado celular, que subyacen a la adaptación inmune a través del tiempo, es fundamental para el avance de la biología.
“Nosotros -añade- presentamos Zman-seq, una tecnología unicelular que registra la dinámica transcriptómica a lo largo del tiempo, mediante la introducción de marcas en las células inmunes circulantes”.
En otras palabras, este método consiste en etiquetar celdas con diferentes marcas de tiempo y rastrearlas en tejido sano o patológico. Utilizando esta máquina del tiempo celular, los investigadores pueden conocer la historia de las células y cuánto tiempo permaneció cada célula en el tejido, logrando en última instancia comprender los cambios temporales moleculares y celulares que tuvieron lugar dentro de ese tejido.
Las tecnologías unicelulares, las herramientas que permiten a los biólogos comprender lo que sucede dentro de las células individuales, han avanzado significativamente en los últimos años, en gran parte gracias a la vibrante comunidad de investigación unicelular en la que el laboratorio de Amit, en el Weizmann, es uno de los pioneros.
Cambios celulares
Con estas herramientas ahora es posible obtener imágenes de alta resolución de cómo se desarrollan las enfermedades y cómo responde el cuerpo a diferentes medicamentos, así como identificar poblaciones de células raras, descifrar qué células interactúan entre sí y cómo se distribuyen espacialmente en un tejido.
Sin embargo, todos estos importantes conocimientos equivalen a obtener muchas imágenes fijas de una película y tratar de comprender la trama. “Saber qué precedió a qué, no es suficiente para deducir la causalidad, pero sin este conocimiento, realmente no tenemos posibilidades de comprender cuál es la causa y cuál es el efecto”, puntualiza el profezor Amit.
El desarrollo de esta nueva e innovadora tecnología comenzó con los trabajos del doctor Daniel Kirschenbaum, investigador postdoctoral en el laboratorio de Amit.
En opinión de Kirschenbaum, “normalmente pensamos en el cáncer como células que crecen sin control, pero en realidad el cáncer es también la pérdida de la capacidad del cuerpo, y específicamente de su sistema inmunológico, para controlar este crecimiento. Y cuando nos fijamos en los tumores, gran parte de ellos se componen de células inmunitarias disfuncionales que, a veces, constituyen un tercio o incluso la mitad de todas las células de un tumor».
Como es bien sabido, el glioblastoma es uno de los tipos de tumores más inmunosupresores. “Para comprender cómo vencer este cáncer, debemos entender qué les sucede a las células inmunitarias cuando atacan al tumor y por qué pierden la capacidad de combatirlo y se vuelven disfuncionales. Lo ideal sería tener un pequeño reloj en cada célula, que nos indique cuándo entró en el tumor y cuándo se activan las señales y puntos de control que le indican que se vuelva incompetente. Se pensaba que esta máquina del tiempo de regreso al futuro era imposible de desarrollar”, asegura Kirschenbaum.
Colorear las células de la sangre
El gran avance se produjo cuando este investigador apostó por un enfoque sorprendente. “En lugar de intentar medir el tiempo en las células dentro del tejido tumoral -recuerda-, decidimos intentar marcar las células mientras todavía están en la sangre, antes de que entren en el tumor. Al usar diferentes tintes fluorescentes en distintos momentos, luego podemos saber exactamente cuándo entró cada célula en el tejido y cuánto tiempo estuvo allí, y esto revela los cambios dinámicos que les sucedieron a las células en el tejido, por ejemplo, cuáles son las diferentes etapas en las que las células inmunes se vuelven disfuncionales dentro del tumor”.
El desafío, dice también, era «desarrollar la forma óptima de colorear las células de la sangre en momentos específicos, para asegurarnos de que el tinte no llegue al tejido en sí o permanezca demasiado tiempo en la sangre».
Al mismo tiempo, el tinte tenía que permanecer en las células el tiempo suficiente para poder medirlas. Como parte del estudio, los investigadores del laboratorio del profesor Amit demostraron que el método permite medir el tiempo en las células inmunes en diferentes tejidos: cerebro, pulmones y sistema digestivo de modelos animales.
Utilizando Zman-seq, Kirschenbaum y sus compañeros de equipo pudieron comprender por qué el sistema inmunológico es tan disfuncional en la lucha contra el glioblastoma. “Por ejemplo, demostramos que las células asesinas naturales que, como su nombre indica, son cruciales para matar las células rebeldes, se vuelven disfuncionales muy rápidamente porque el tumor secuestra sus mecanismos de destrucción y esto sucede en menos de 24 horas después de su muerte. Esto explica -subraya- por qué los intentos terapéuticos de aprovechar el sistema inmunológico para combatir el glioblastoma son tan ineficaces”.
Orden preciso de los cambios celulares
Actualmente, en el laboratorio del profesor Amit desarrollan formas de bloquear los puntos de control tumorales, que incapacitan el sistema inmunológico para reactivar el sistema inmunológico en el glioblastoma y otros tumores difíciles de tratar.
Además, trabajan ya en adaptar Zman-seq al estudio de la dinámica temporal de las células de todo el cuerpo humano. “Muchos pacientes con cáncer reciben terapia antes de la cirugía. Queremos utilizar el método para colorear las células inmunitarias del cuerpo durante ese período para que, después de la cirugía, podamos comprender mejor la dinámica de las células inmunitarias en el tumor y optimizar los tratamientos de los pacientes”, hace hincapié Kirschenbaum.
Hasta hoy, bastantes métodos diferentes intentaban analizar datos unicelulares y organizarlos a lo largo de un eje temporal, según diferentes parámetros. Pero todos estos enfoques fueron un tanto arbitrarios al elegir cuál es la secuencia de eventos.
Para el profesor Amit, “Zman-seq proporciona los hechos concretos, las mediciones empíricas que permiten a los científicos comprender el orden preciso de los eventos por los que pasan las células inmunes y otras células cuando ingresan a un tumor, y esto puede conducir a una idea completamente nueva sobre cómo generar terapias más efectivas para el cáncer y otros trastornos”.
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