En el hospital infantil St. Jude, en Memphis (Tennessee, EE UU), científicos y clínicos han descubierto un sensor inmunológico innato, que desempeña un papel crucial en la muerte celular inflamatoria y que le convierte en un objetivo terapéutico clave.
En el estudio experimental que difunde Cell, sus autores identificaron que el sensor inmunológico NLRC5, uno de los más enigmáticos que “se expresa altamente en células hematopoyéticas”, impulsa la muerte celular inflamatoria, en respuesta a ligandos específicos.
Thirumala-Devi Kanneganti, vicedirector del Departamento de Inmunología de St. Jude, uno de los autores, trabaja desde hace tiempo en inflamación. Explica que la inmunidad innata es la primera línea de defensa contra las enfermedades infecciosas. La inflamación resultante es la primera respuesta a la infección y la lesión.
Así, la detección y señalización de patógenos en las células inmunes innatas y de barrera impulsan la inflamación para combatir la infección. La inflamación excesiva o crónica puede contribuir al desarrollo de muchas enfermedades, incluidos los trastornos autoinmunes y el cáncer.
Ahora, su equipo ha descubierto que NLRC5 desempeña un papel previamente desconocido como sensor inmunológico innato, desencadenando la muerte celular. Los hallazgos demuestran cómo impulsa la PANoptosis, una peculiar muerte celular inflamatoria.
Este avance se traducirá en un futuro próximo en el desarrollo de terapias dirigidas a NLRC5 para el tratamiento de infecciones, enfermedades inflamatorias y envejecimiento.
Los inmunólogos saben muy bien que el sistema inmunológico innato se basa en lo que se denomina en investigación básica receptores de reconocimiento de patrones (PRR), para detectar diversos patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y daños (DAMP) e inducir vías de señalización inflamatoria.
En este trabajo experimental se recuerda que “si bien los PRR son fundamentales para la defensa del huésped, los polimorfismos en estos sensores pueden provocar enfermedades autoinflamatorias graves y otras susceptibilidades a enfermedades”.
Muerte celular inflamatoria
Dependiendo de la amenaza, los sensores inmunes innatos pueden ensamblar complejos como inflamasomas o PANoptosomas, como subrayan estos investigadores. Se puede pensar -añaden- en el inflamasoma como un sistema de transmisión de emergencia que se activa rápidamente, mientras que el PANoptosoma es más bien una unidad de respuesta a emergencias que generalmente integra más señales y componentes para responder a la amenaza.
Y reconocen que el funcionamiento de los sensores inmunes innatos; esto es, qué los impulsa a actuar, ha sido un misterio que los investigadores han estado desentrañando durante décadas.
Los receptores tipo dominio de oligomerización (NLR) de unión a nucleótidos son una gran familia de moléculas importantes implicadas en la señalización inflamatoria. Generalmente se cree que funcionan como sensores inmunes innatos que detectan amenazas.
Estos científicos llevaron a cabo una evaluación rigurosa para conocer las situaciones en las que se activa NLRC5. Analizaron agentes patógenos así como PAMP y DAMP que pueden liberarse por una infección, una lesión, enfermedad o imitarla, así como otras señales de peligro como las citocinas, conocidas moléculas de señalización inmunitaria.
También observaron el hemo, el componente de la hemoglobina responsable de transportar oxígeno. Las infecciones o enfermedades pueden provocar la ruptura de los glóbulos rojos en un proceso llamado hemólisis, donde se libera hemoglobina al torrente sanguíneo.
Cuando la hemoglobina se descompone, libera hemo libre, que se sabe que causa inflamación significativa y daño a los órganos. Los investigadores probaron combinaciones diferentes de patógenos, PAMP y DAMP para ver si se requería NLRC5 para una respuesta.
Balamurugan Sundaram, del Departamento de Inmunología de St. Jude y miembro del equipo, enfatiza que “nuestros resultados demostraron por primera vez que NLRC5 es fundamental para las respuestas a la hemólisis, que puede ocurrir durante infecciones, enfermedades inflamatorias y cánceres».
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