Científicos del Instituto Weizmann, en Rehovot, revelan cómo las células senescentes (zombis) evaden nuestro sistema inmunológico. Paralelamente, proponen desarrollar un tratamiento innovador para las enfermedades relacionadas con la edad y la inflamación crónica.
El estudio experimental que aparece en Nature Cell Biology revela que las células envejecidas se acumulan en el cuerpo obstruyendo el sistema inmunológico, impidiendo así su propia eliminación. Demostraron en murinos cómo desbloquear esa situación mediante inmunoterapia, la nueva generación de tratamientos que está revolucionando la terapia contra el cáncer.
Este equipo de investigadores del Weizmann, dirigidos por el profesor Valery Krizhanowsky, explica su trabajo de esta forma tan gráfica: cuando un fregadero se desborda, la inundación suele deberse a un bloqueo que se ha formado en los desagües. De manera similar, a medida que envejecemos, nuestro cuerpo se ve inundado por células envejecidas o senescentes, que han dejado de dividirse pero que, en lugar de morir, permanecen activas y se acumulan en los tejidos corporales.
Estudios recientes han demostrado que deshacerse de estas células podría retrasar las enfermedades relacionadas con la edad, reducir la inflamación y prolongar la vida. Sin embargo, a pesar del gran potencial, actualmente no existe ningún medicamento que pueda actuar sobre estas células de manera directa y eficiente.
El laboratorio del profesor Krizhanowsky lleva varios años estudiando los procesos biológicos característicos del envejecimiento; en concreto, la participación de las células senescentes en las enfermedades relacionadas con la edad y la inflamación crónica.
Un modelo matemático desarrollado en 2019 por el también profesor del Weizmann, Uri Alon, junto con Krizhanovsky, predijo que, mientras que las células senescentes se eliminan de un cuerpo joven en cuestión de días, en un organismo envejecido consiguen retrasar su propia eliminación.
Sobreexpresión de una proteína inmunosupresora
Ahora, en este innovador trabajo, dirigido por Julia Majewska y Amit Agrawal, consiguen revelar el mecanismo que lo hace posible; esto es, cómo las células zombis evaden el sistema inmunológico de la misma forma que lo hacen las células cancerosas.
Los investigadores descubrieron que las células senescentes del pulmón de un ratón expresan grandes cantidades de proteínas que reprimen el sistema inmunológico, en particular la PD-L1. Esta proteína, muy conocida en oncología, es un objetivo clave para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer, ya que se ha demostrado que las células cancerosas la utilizan para reducir la capacidad del sistema inmunológico de reconocerlas y destruirlas.
La pregunta, sin embargo, es cómo se produce esta sobreexpresión de una proteína inmunosupresora. El proceso de envejecimiento celular se puede comparar con pisar el acelerador y el freno al mismo tiempo: al pisar el acelerador, la célula permanece muy activa, mientras que, al pisar el freno, llega al final de su ciclo de vida normal y deja de dividirse (precisamente por eso, a las células senescentes se las llama a veces zombis).
Un componente clave de los frenos es la proteína p16, que suprime la replicación de ADN en la célula. En su estudio, los investigadores descubrieron que existe una correlación entre el aumento de p16 durante el envejecimiento celular y el aumento de los niveles de PD-L1. También descubrieron el mecanismo molecular responsable de este aumento: la p16 suprime un proceso celular natural que marca la degradación de PD-L1.
Sin embargo, las células senescentes no sólo son importantes en el envejecimiento. En estudios anteriores, el equipo de Krizhanovsky demostró que la acumulación de estas células contribuye a la aparición de las enfermedades pulmonares crónicas y otros trastornos.
Atacar a las células ‘zombis’
Así, este estudio demuestra cómo los niveles de la proteína PD-L1 aumentan no sólo durante el envejecimiento, sino también en un modelo de ratón de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, descubrieron que las personas con esta enfermedad tienen células senescentes que expresan niveles elevados de las proteínas p16 y PD-L1.
Una vez que quedó claro que las células zombis, al igual que las cancerosas, expresan altos niveles de PD-L1, lo que les ayuda a evadir el sistema inmunológico, los investigadores plantearon la hipótesis de que este conocimiento podría utilizarse para atacar a las células senescentes con un grado relativamente alto de precisión.
Decidieron aprovechar un anticuerpo ya aprobado para tratar varios tipos de cáncer, utilizándolo para identificar PD-L1 en las membranas celulares y activar el sistema inmunológico contra él.
Probaron este anticuerpo en ratones viejos, en otros con daño inflamatorio crónico y de corto plazo en los pulmones. Como esperaban, el anticuerpo activó las células T y otras células inmunes, lo que llevó a una reducción en el número de células senescentes.
En este punto, Krizhanovsky explica que “si bien el tratamiento que examinamos no detuvo el reloj del envejecimiento, sí logró deshacerse de las células senescentes en ratones e incluso reducir la liberación de pequeñas proteínas que fomentan la inflamación en la vejez y en las enfermedades crónicas. Dado que la PD-L1 se expresa en grandes cantidades no solo en las células senescentes, creemos que la clave para desarrollar un tratamiento específico y eficaz será la ingeniería de anticuerpos que puedan identificar dos proteínas al mismo tiempo: la PD-L1 y un indicador del envejecimiento. Este descubrimiento genera esperanzas de que la inmunoterapia pueda usarse en el futuro para tratar no solo el cáncer, sino también las enfermedades relacionadas con la edad y la inflamación crónica”.
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