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INVESTIGACIÓN

Identificado un nuevo trastorno genético que afecta al cerebro

Identificado un nuevo trastorno genético que afecta al cerebro
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(Foto: Werner Laboratory/ NIDCR)
José María Fernández-Rúa
viernes 22 de enero de 2021, 08:01h

Una versión mutada del gen OTUD5, que interfiere en el desarrollo del embrión, ha sido clave para que un grupo de científicos de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de Estados Unidos descubra un nuevo trastorno genético caracterizado por retrasos en el desarrollo y malformaciones del cerebro, corazón y rasgos faciales.

Como explican en Science Advances, lo han denominado síndrome de defectos embrionarios inducidos por deubiquitilación específica de ligamiento (LINKED).

Los hallazgos indican que la vía recientemente identificada puede ser esencial para el desarrollo humano y también puede ser la base de otros trastornos que están presentes al nacer. La información ayudará a los científicos a comprender mejor estas enfermedades, tanto comunes como raras, y mejorará la atención al paciente.

Achim Werner, del Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial (NIDCR) y autor principal de este estudio, asegura que “nuestro descubrimiento de la vía del desarrollo neurológico desregulado que subyace al síndrome LINKED solo fue posible a través del trabajo en equipo de genetistas, biólogos del desarrollo y bioquímicos de los NIH”.

Esta colaboración se ha traducido en identificar la probable causa genética de la enfermedad y “dar un paso más -añade- para definir con precisión la secuencia de eventos celulares que se alteran para causar la enfermedad”.

Este estudio comenzó cuando se le preguntó a David B. Beck, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) y co-primer autor, sobre un bebé varón que había nacido con defectos graves que incluían anomalías del cerebro, esqueleto craneofacial, corazón y tracto urinario.

Fotografías clínicas que muestran anomalías craneofaciales (retrognatia, hipoplasia del tercio medio facial, hipertelorismo, orejas de inserción baja en rotación posterior y craneosinostosis) y anomalías digitales (polidactilia postaxial bilateral de las manos y los pies) del paciente con una mutación de OTUD5. Imagen: Werner Laboratory/ NIDCR
Un examen en profundidad de los genomas de hermanos y miembros de la familia, combinado con análisis de bioinformática genética, reveló una mutación en el gen OTUD5 como la causa probable de la afección.

A través del contacto con otros investigadores que trabajan en problemas similares, Beck encontró siete varones, de entre uno y 14 años de edad, que compartían síntomas con el primer paciente y tenían mutaciones variables en ese gen.

El gen contiene instrucciones para producir la enzima OTUD5, que participa en la ubiquitilación. Se trata de un proceso que altera molecularmente una proteína para cambiar su función. Se sabe que, en las primeras etapas del desarrollo del embrión, desempeña un papel importante del destino celular, donde se instruye a las células madre para que se conviertan en tipos celulares específicos.

Beck reconoce que basándose en evidencia génica “estaba seguro de que las mutaciones de OTUD5 causaban la enfermedad, pero no entendía cómo esta enzima, cuando mutaba, provocaba los síntomas observados en nuestros pacientes”.

Esta fue la causa por la que acudieron a Werner, que está especializado en Bioquímica y, por tanto, es un especialista en comprender las funciones de enzimas como OTUD5.

El desarrollo del estudio se inició con el examen de células de estos pacientes. Usando un método para devolver las células humanas maduras al estado de células madre de las células embrionarias, los científicos encontraron que las mutaciones de OTUD5 estaban relacionadas con anomalías en el desarrollo de las células de la cresta neural, que dan lugar a tejidos del esqueleto craneofacial y de células nerviosas que, eventualmente, dan lugar al cerebro y la médula espinal.

Como detallan en su estudio, en experimentos adicionales, este equipo descubrió que la enzima OTUD5 actúa sobre un grupo de sustratos de proteínas, conocidos como remodeladores de cromatina. Esta clase de proteínas altera físicamente las cadenas de ácido desoxirribonucleico (ADN) en el núcleo de una célula, para hacer que ciertos genes sean más accesibles para su activación o expresión.

En este escenario, el equipo de Pedro Pereira da Rocha (Pedro Rocha), del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) descubrió que esos remodeladores de cromatina, a los que se dirige OTUD5, ayudan a mejorar, durante el desarrollo embrionario, la expresión de genes que controlan el destino celular de las células neuronales.

En este complicado pero apasionante proceso celular, por lo general, OTUD5 evita que sean candidatos para su destrucción. Pero cuando se produce la mutación, se pierde su función protectora y destruyen los remodeladores de cromatina. Esto se traduce en un desarrollo anormal de precursores neurales y células de la cresta neural. En última instancia -según estos investigadores-, estos cambios pueden provocar algunos de los defectos de nacimiento que se observan en los pacientes diagnosticados de LINKED.

Como saben los científicos, la cresta neural es una población de células migratorias y pluripotentes, que se genera durante el desarrollo de los vertebrados.

En los síndromes de Coffin Siris y Cornelia de Lange, con características clínicamente superpuestas con el síndrome LINKED, varios de los remodeladores de cromatina con los que interactúa OTUD5 se mutan. En opinión de Werner, “esto sugiere que el mecanismo que han descubierto es parte de una vía de desarrollo común que, cuando muta en varios puntos, conducirá a un espectro de enfermedades”.

El equipo de Werner tiene previsto investigar más a fondo el papel que desempeñan enzimas similares a OTUD5 en el desarrollo. Y creen que los resultados que consigan pueden servir como marco de referencia para desentrañar las causas de otras enfermedades no diagnosticadas. En última instancia, también ayudará a los clínicos a evaluar y atender mejor a los pacientes con este trastorno genético.

Esta investigación tuvo el apoyo de los organismos NIDCR, NICHD, NHGRI y el Programa de Enfermedades No Diagnosticadas de los NIH. También hay que mencionar las ayudas del Consejo de Investigación de Estonia, así como de la Sociedad para la Promoción de la Ciencia y la Agencia para la Investigación y el Desarrollo Médico, ambas de Japón.

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