Diez estudios realizados por varios equipos de neurocientíficos en Estados Unidos ofrecen nuevas visiones enriquecedoras de la complejidad del cerebro y sus células. Al haber creado un atlas completo de las neuronas de un mamífero, en este caso un ratón, sientan las bases para hacer lo mismo con otros órganos y con el cerebro humano. Es, sin duda, un hito de la investigación básica en biomedicina que, en opinión de sus autores, arroja luz sobre la condición humana.
En el estudio experimental y que, al igual que los otros, difunde Nature, los laboratorios de Evan Macosko Fein Chen, del Broad Institute del MIT y Harvard, utilizaron transcriptómica espacial para mapear la situación de millares de tipos de células en todo el cerebro de un ratón.
Con esta técnica, los neurocientíficos tienen la capacidad de revelar no sólo la actividad genética de células individuales, sino también su ubicación dentro de tejidos y órganos.
Hay que destacar que este trabajo forma parte de un conjunto de 10 artículos que también aparecen en la misma publicación científica, con enfoques distintos pero complementarios, sobre el mapa del sistema nervioso del ratón a nivel unicelular.
Los estudios son obra de grupos de neurocientíficos, además de Broad, de Allen Institute for Brain Science, Salk Institute for Biological Studies y otras instituciones que forman parte de la iniciativa Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies (BICCN).
Después de una década de análisis, los profesores Macosko y Chen han finalizado su objetivo inicial revelando una sorprendente diversidad celular en regiones del cerebro poco estudiadas.
Células individuales del cerebro
Recuerdan que hace más de 100 años, el Nobel español Santiago Ramón y Cajal comenzó a revelar la extraordinaria diversidad y heterogeneidad de las células individuales del cerebro. Clasificar esta diversidad en un censo organizado ha sido un esfuerzo multigeneracional.
Hacen hincapié en que investigadores de la BICCN han utilizado tecnologías de genómica espacial y unicelular de vanguardia para definir y localizar de manera integral los tipos de células dentro del cerebro del ratón (Mus musculus), el modelo de laboratorio más utilizado en neurociencia de vertebrados.
La integración de estos conjuntos de datos ha dado como resultado un atlas completo de tipos de células neuronales y no neuronales en todo el cerebro del ratón adulto, con una resolución molecular y espacial excepcionalmente alta.
Este atlas combina la caracterización transcriptómica, epigenómica y espacial de una sola célula de más de 32 millones de células, en todas las partes del cerebro del ratón. Una caracterización adicional de su conectividad revela sistemáticamente la diversidad genética molecular de los tipos de células en todo el cerebro.
Utilizando la secuenciación de ARN unicelular y de un solo núcleo (scRNA-seq y snRNA-seq), los investigadores perfilaron más de 13 millones de células y núcleos, cubriendo centenares de regiones cerebrales diseccionadas individualmente.
Así, proporcionan taxonomías transcriptómicas integrales y jerárquicamente organizadas de tipos celulares con docenas de clases de células, cientos de subclases y más de 5.300 grupos de células.
Las taxonomías descubrieron más de 8.000 genes marcadores de tipos celulares, con un conjunto mínimo de alrededor de unos 2.000 genes marcadores combinatorios que pueden distinguir entre todos los tipos de células identificados.
Enfoque transcriptómico espacial
A partir de este trabajo, los autores aseguran que tienen una comprensión más completa, cuantitativa y definitiva de la diversidad molecular relativa de regiones cerebrales individuales, los neurotransmisores y neuropéptidos utilizados por tipos de células particulares y la covariación de tipos de células a través de estructuras neuroanatómicas, así como una transcripción combinatoria.
El paquete incluye un atlas espacial unicelular del cerebro y la médula espinal del ratón, que se publicó por primera vez online en septiembre en Nature, dirigido por Xiao Wang, de los Institutos Broad Core, Merkin y MIT. En su equipo figuró Jia Liu, de Harvard.
El equipo de Wang y Liu utilizó una tecnología de transcriptómica espacial que desarrollaron para analizar la expresión de más de 1.000 genes y detallar las ubicaciones de células individuales con una resolución subcelular incomparable.
Identificaron cientos de tipos de células, generaron mapas de tejidos de alta precisión del cerebro y la médula espinal del ratón y demostraron la utilidad de su método para revelar qué tipos de células y regiones del cerebro se alteran por los virus portadores de genes.
En el estudio realizado en los laboratorios Macosko y Chen, trabajaron juntos para desarrollar su enfoque transcriptómico espacial para aplicarlo en todo el cerebro del ratón. También confiaron en la experiencia de los miembros de Broad’s Genomics Platform y el equipo que respalda Hail, una herramienta de código abierto para análisis genómico escalable.
De esta forma, identificaron varios miles de poblaciones de células únicas y mapearon sus ubicaciones en todo el tejido con una resolución casi celular. Estimaron que su análisis capturó alrededor del 90 % de los tipos de células en el cerebro, incluida una gran diversidad en áreas poco exploradas. Los investigadores crearon un navegador online para alojar y compartir sus datos con la comunidad científica.
Transcriptoma completo de células del cerebro
El equipo analizó el transcriptoma completo de células de casi 100 regiones del cerebro del ratón mediante secuenciación de ARN de un solo núcleo de alto rendimiento, el enfoque preferido para los esfuerzos por crear un atlas del cerebro humano. Esto dio como resultado más de cuatro millones de perfiles de actividad genética, que agruparon en unas 5.000 poblaciones celulares únicas, la mayoría de las cuales eran células neuronales.
Seguidamente, aplicaron un enfoque desarrollado en los laboratorios Chen y Macosko denominado Slide-seq. Transfirieron 101 secciones en serie, que abarcaban el volumen de un solo cerebro de ratón, a conjuntos de cuentas cubiertas con códigos de barras de ADN únicos, que se unían a las transcripciones de ARNm en el tejido cerebral.
Luego secuenciaron esas transcripciones y alinearon esos datos espaciales con un atlas de referencia 3D existente, lo que les permitió asignar cada transcripción a una estructura cerebral conocida, que representa más de 1,7 millones de células mapeadas. Los investigadores combinaron perfiles de tipos de células detallados y bien muestreados del conjunto de datos de secuenciación de un solo núcleo para localizar cada tipo de célula en cada corte y generar un atlas detallado y completo.
También analizaron el conjunto de datos para encontrar dos o tres genes marcadores que podrían usarse para identificar de forma única casi todas las poblaciones de células.
Análisis de programas de regulación génica
En este orden de cosas, neurocientíficos de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego son los autores de dos nuevos estudios, que también difunde Nature. Estos investigadores analizaron más de 2,3 millones de células cerebrales individuales de ratones, para crear un mapa completo del cerebro del ratón y utilizaron inteligencia artificial para ayudar a predecir qué tramos de ADN se utilizan para determinar el tipo de célula cerebral.
También observaron cerebros de humanos y primates, para estudiar la evolución de los procesos que utilizan las células para activar y desactivar genes.
El profesor Bing Ren, autor principal, explica que “el ADN de una célula es como su lenguaje. Así como hay ciertas raíces de palabras que comparten muchos idiomas, hay ciertos genes y patrones de expresión génica que se conservan en diferentes especies. Aprender a comprender e interpretar el lenguaje molecular del cerebro puede ayudarnos a aprender más sobre cómo funciona el cerebro en general y sobre lo que le sucede en condiciones neuropsiquiátricas”.
A principios de este año, el profesor Ren y otros científicos del BICCN publicaron un atlas del cerebro humano, el primero de su tipo, que identificó más de 100 clases de células cerebrales. Su nuevo atlas del cerebro del ratón complementa este trabajo y lo amplía, al establecer comparaciones entre los cerebros de diferentes especies.
Por ejemplo, al comparar los cerebros de ratones con los de humanos y primates no humanos, los investigadores encontraron que los patrones de expresión genética específicos de cada tipo de célula evolucionan mucho más rápidamente que los patrones que se comparten entre tipos de células. Esto podría ayudar a explicar por qué hay tantos tipos de células diferentes en el cerebro.
Células afectadas en enfermedades específicas
En este punto, el profesor Joseph Ecker, del Instituto Salk de Estudios Biológicos y miembro del equipo, puntualiza que “los humanos han evolucionado a lo largo de millones de años y gran parte de esa historia evolutiva se comparte con otros animales. Los datos de los humanos por sí solos nunca serán suficientes para decirnos todo lo que queremos saber sobre cómo funciona el cerebro. Al llenar estos vacíos con otras especies de mamíferos, podemos continuar respondiendo esas preguntas y mejorar los modelos de aprendizaje automático que utilizamos proporcionándoles más datos”.
En su estudio experimental, el profesor Ren detalla que disecaron 117 regiones de la isocorteza, bulbo olfatorio, formación del hipocampo, cuerpo estriado, amígdala, tálamo, hipotálamo, mesencéfalo, puente, médula y cerebelo en ratones macho de ocho semanas de edad.
En el segundo estudio en el que también ha participado este neurocientífico, subraya que el cerebro no es homogéneo y las enfermedades no afectan a todas sus zonas por igual. “Los conocimientos de esta investigación y de la iniciativa BRAIN en su conjunto -dice también- nos ayudan a comprender mejor qué tipos de células se ven afectadas en enfermedades específicas. Esperamos que esto allane el camino para terapias más precisas y dirigidas, que puedan curar las células enfermas sin afectar el resto del cerebro”.
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